Associer un IPP lors d’une anticoagulation orale pour limiter les hémorragies digestives hautes ?

La survenue d’un saignement majeur du tractus gastro-intestinal supérieur (TGI sup) est une complication fréquente et potentiellement létale des traitements par anticoagulants oraux (ACO). Le risque en est variable, suivant le type d’ACO utilisé, vitamino-k ou non vitamino-k dépendant (NOAC), et l’adjonction ou non d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP). Ces derniers, en réduisant la production acide de l’estomac et en favorisant la guérison des lésions ulcéreuses, peuvent améliorer la tolérance relative des ACO, principalement chez des sujets à haut risque. Leurs effets sur les NOAC restent toutefois mal connus.

Une étude rétrospective de l’incidence des saignements graves du tractus gastro-intestinal supérieur a donc été menée parmi une cohorte de bénéficiaires de Medicare qui venaient de débuter un traitement par ACO afin de quantifier le risque en fonction du type d’ACO prescrit et de l’adjonction ou non d’un IPP. A l’aide des registres de soins informatisés, il fut précisé, pour chacun des sujets, les modalités du traitement AC et de la prise d’IPP. La cohorte fut composée de patients âgés d’au moins 30 ans, ayant démarré un traitement par ACO (apixaban, dabigatran, rivaroxaban ou warfarine) entre le 1er janvier 2011 et le 30 septembre 2015. Les malades ayant déjà reçu des ACO étaient exclus, tout comme ceux en insuffisance rénale terminale, porteurs de pathologies prédisposantes aux saignements telles que varices œsophagiennes ou cancer gastro-intestinal, ou encore ceux ayant été hospitalisés pour hémorragie digestive l’année précédente. L’analyse porta sur la période d’efficacité des différents ACO, avec, dans le même temps, exposition éventuelle aux IPP, exprimée en personnes-jours. Il fut aussi apprécié le rôle d’autres thérapeutiques, dont les antiinflammatoires non stéroïdiens, les anti plaquettaires et les héparines.

Le paramètre principal de l’étude fut le nombre d’hospitalisations, durant la période de traitement actif, pour saignements digestifs hauts, que la cause en ait été une œsophagite, un ulcère peptique ou une gastrite, à l’exclusion des hémorragies par syndrome de Mallory-Weiss, non affecté par la prise éventuelle d’IPP. L’analyse a inclus plus de 85 covariables potentiellement liées à un risque de saignement digestif. Une stratification fut effectuée en fonction d’un score de risque de saignement, allant de 0 à 19, établi pour chaque participant A titre d’exemple, un score de 10 correspondait à une probabilité de saignement compris entre le 50e et le 54e percentile, un score maximum de 19 à une incidence attendue supérieure au 95e percentile.

Une cohorte d’1,6 million de patients

La cohorte comprit 1 643 123 patients, soit 1 161 989 personnes-années de suivi. L’âge moyen des malades était de 76,4 ans (+/-2,4 ans). Au total, 651 427 personnes-années (51,6 %) étaient de sexe féminin. Dans 74,9 % des observations (870 330 personnes-années), l’indication de mise sous ACO était une fibrillation auriculaire. On dénombra 754 389 personnes-années traitées par ACO sans IPP, dont respectivement 43 970 sous apixaban, 79 739 sous dabigatran, 114 168 sous rivaroxaban et 516 512 sous warfarine. Durant la même période, il y eut 264 447 personnes-années sous association IPP-ACO, dont 14 989 sous apixaban, 26 572 sous dabigatran, 38 958 sous rivaroxaban et 183 929 sous warfarine. Les malades sous bithérapie avaient, dans leur ensemble, plus de facteurs de risque de saignement du TGI sup, plus d’antécédents pathologiques GI et prenaient plus fréquemment d’autres médicaments gastrotoxiques. Ceux sous apixaban avaient le score de risque le plus élevé et ceux sous dabigatran le score le plus faible de probabilité de saignement digestif.

Une incidence d’hospitalisation pour saignement moindre

Dans le groupe de malades anticoagulés sans IPP complémentaire, l’incidence ajustée des hospitalisations pour saignement du TGI sup (n = 7 119) était de 115 pour 10 000 personnes-années (intervalle de confiance à 95 % [IC95] de 112 à 118). Plus précisément, cette incidence apparut maximale sous rivaroxaban, de l’ordre de 144 pour 10 000 (IC95 de 136 à 150). Elle fut moindre pour l’apixaban : 73 pour 10 000 (soit un IRR calculé à 1,97 ; IC95 de 1,73 à 2,25), et le dabigatran : 120/10 000 (IRR à 1,27 ; IC95 de 1,08 à 1,32) ou pour la warfarine : 113 pour 10 000 personnes-années (IRR : 1 ,27 ; IC95 de 1,19 à 1,35). Comparativement, l’incidence avec l’apixaban a été significativement plus faible que celle liée à l’emploi du dabigatran (IRR : 0,61 ; IC95 de 0,52 à 0,71) ou de la warfarine (IRR : 0,64 ; IC95 de 0,57 à 0,73).

Dans le groupe avec prise simultanée d’un ACO et d’un IPP (264 447 patients-années), l’incidence ajustée des hospitalisations fut de 76/ 10 000. Comparativement au groupe anticoagulé sans IPP simultané, le risque global de saignement digestif fut alors notablement diminué, l’IRR se situant alors à 0,68 (IC95 de 0,62 à 0,69) entre les 2 groupes. De façon plus précise, l’IRR fut calculé à 0,66 (IC95 de 0,52 à 0,86) pour l’apixaban, à 0,49 (IC95 de 0,41 à 0,59) pour le dabigatran, à 0,75 (IC95 de 0,68 à 0,84) pour le rivaroxaban, et enfin, à 0,67 (IC95 de 0,62 à 0,69) pour la warfarine.

Bien évaluer le niveau de risque

Ainsi ce travail a-t-il mis en évidence une association protectrice entre la prise d’un IPP conjointement à un ACO et le risque d’hospitalisation pour saignement digestif. Cette association est significative sauf, toutefois, pour les patients affichant le score de risque d’hémorragie du TGI sup le plus faible. Il démontre également que la différence absolue entre rivaroxaban et apixaban, dans l’incidence ajustée des taux d’hospitalisations, était plus forte chez les malades dont le score de risque était le plus élevé sous ACO, avec ou sans IPP complémentaire. Dernière preuve de l’intérêt d’adjoindre un IPP, quand un traitement par rivaroxaban seul fut comparé au même ACO couplé à un IPP, la différence des hospitalisations pour saignements digestifs hauts s’établit à 208 pour 10 000 personnes-années (IC95 de 149 à 247).

Une ampleur de protection variable

De cette vaste étude de patients sous ACO, il en ressort que l’incidence des hospitalisations pour saignement du TGI sup est maximale avec le rivaroxaban et la plus faible avec l’apixaban, ces données confirmant les résultats de publications antérieures. Ces différences pourraient, en partie au moins, être expliquées par des pics de concentration plasmatique plus ou moins élevés selon les ACO. Fait essentiel, la combinaison avec un IPP permet de réduire cette incidence, particulièrement en cas de traitement par dabigatran. Ce bénéfice pourrait trouver son explication par une action directe des IPP sur les lésions muqueuses et/ou par une modification de la biodisponibilité de l’ACO avec réduction potentielle de son activité. L’ampleur de la protection varie fortement selon le risque de saignement, propre à chaque patient, ce qui renforce l’intérêt de bien quantifier le score de risque avant de débuter un traitement par ACO.

Ce travail est associé à plusieurs réserves. Il a pu se produire diverses erreurs de classement dans le recueil des données et exister un ou des facteurs confondants non pris en compte tels que, par exemple, une infection à Helicobacter pylori. Le risque de saignement a été apprécié à l’aide d’un score, non utilisé dans d’autres séries. En dernier lieu, la population cible a été celle des bénéficiaires de Medicare, dont le risque de saignement digestif sous ACO est plus élevé que celui d’une population plus jeune.

En conclusion, au début de l’institution d’un traitement ACO, l’incidence des hospitalisations pour saignement du TGI sup est maximale avec le rivaroxaban et la plus faible avec l’apixaban. Pour chacun des AOC étudiés, l’incidence chute notablement en cas de co traitement par IPP. Ces résultats peuvent aider à l’appréciation du rapport bénéfice/risque, donc du choix d’un AOC et de sa mise en œuvre.

Dr Pierre Margent

Référence
Ray W et coll. : Association of Oral Anticoagulants and Proton Pump Inhibitor Co Therapy with Hospitalization for Upper Gastro Intestinal Tract Bleeding. JAMA, 2018 ; 320 (21) : 2221- 2230.

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Vos réactions (7)

  • LOL

    Le 02 janvier 2019

    D'accord avec la conclusion : pour l'estomac, toutes les AOC ne se valent pas !
    Dr PR

  • IPP oui mais lequel ?

    Le 02 janvier 2019

    Il me semble que l'action des IPP sur la métabolisation hépatique diffère selon la molécule notamment entre la pantoprazole et l'eupantol. Quid de l'action de l'IPP sur l'ACO distribué ?

    Dr Pierre-André Coulon

  • Quid des conflits d'intérêt ?

    Le 02 janvier 2019

    Peut-on connaître le financement de l'étude ?
    Le lieu d'exercice des auteurs ?
    Les déclarations de conflit d'intérêt ?

    Dr Eric Marchesseau

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