Bientôt des anticorps monoclonaux pour la migraine

La migraine est une affection neurologique dans la complexité pathogénique et clinique est bien connue. Elle se caractérise par la survenue d’accès céphalalgiques récidivants et souvent invalidants. La céphalée pulsatile en règle unilatérale peut interdire toute activité pendant des heures et s’accompagner de troubles neurologiques divers. Sa prévalence en tant que symptôme récurrent serait globalement comprise entre 15 et 18 % et, à l’échelon mondial, la migraine constitue une cause majeure de handicap et d’absentéisme. La migraine chronique authentique obéit à une définition précise qui reflète son caractère envahissant : les céphalées surviennent au moins 15 jours par mois pendant au moins 3 mois et, dans ce cas de figure qui concernerait 2 % de la population générale, les conséquences fonctionnelles sont majeures et la qualité de vie médiocre, ce qui justifie des mesures thérapeutiques préventives. Force est de reconnaître que ces dernières ne brillent guère par leur efficacité ou leur acceptabilité, de sorte que les patients ont parfois tendance à s’en passer.

Le CGRP (calcitonin gene-related peptide) qui est présent dans les racines dorsales et les ganglions trigéminés, mais aussi, avec ses récepteurs, dans les neurones périphériques et centraux, possède de fait une double action dans la modulation de la douleur et de la réactivité vasculaire. Ce profil lui vaut d’être pris au sérieux dans la pathogénie des processus qui sous-tendent la migraine et des manifestations cliniques. A ce point d’ailleurs qu’a été développée une nouvelle classe pharmacologique, celle des antagonistes du CGRP, dit aussi les “-gepants” parmi lesquels figurent quatre anticorps monoclonaux humanisés différents : l’un cible directement les récepteurs (erenumab) et les trois autres le CGRP lui-même (eptinezumab, fremanezumab et galcanezumab). Deux essais randomisés publiés dans le New England Journal of Medicine sont consacrés à deux représentants de cette classe : le fremanezumab et l’erenumab.

Le fremanezumab qui réagit avec les isoformes α et β du ligand du CGRP diffère quelque peu de l’erenumab qui, pour sa part, se lie directement avec son récepteur mais, sur le plan biologique, les effets ont quelque parenté comme en témoignent les résultats de ces deux essais. Dans une étude de phase 2,  le fremanezumab avait été administré par voie sous-cutanée à des patients atteints d’une migraine chronique et s’est avéré plus efficace que le placebo, en diminuant significativement le nombre de journées marquées par des migraines ou céphalées. Dans ces conditions, il était légitime d’entreprendre un autre essai randomisé de phase 3 celui-là, dans lequel ont été inclus 1 130 patients atteints d’une migraine chronique, définie selon les critères suivants : céphalée quelles qu’en soient la durée ou la sévérité pendant ≥15 jours par mois et  migraine pendant ≥8 jours par mois).

Essai de phase 3 avec le fremanezumab

Trois groupes ont été constitués par tirage au sort pour recevoir: (1) fremanezumab trimestriel (une dose unique de 675 mg à l’état basal et placebo aux semaines 4 et 8) (n = 376) ; (2) fremanezumab mensuel (675 mg à l’état basal et 225 mg aux semaines 4 et 8) (n = 379) ; (3) placebo à tous les temps par voie sous-cutanée comme le principe actif (n = 375). Le critère de jugement primaire était la variation du nombre moyen mensuel de jours avec céphalées au cours des 12 semaines qui ont suivi l’administration de la première dose. Les céphalées en question devaient répondre à certains critères pour être prises en compte : (1) durée  ≥ 4 heures consécutives dans la même journée ; (2) intensité d’un niveau nécessitant habituellement le recours à des médicaments antimigraineux à visée symptomatique, qu’il s’agisse des triptans ou des dérivés de l’ergot de seigle.

A l’état basal, le nombre mensuel moyen de jours avec céphalées, dans les 3 groupes précédents, a été respectivement estimé à 13,2, 12,8 et 13,3. La réduction de ce paramètre  (calculée selon la méthode des moindres carrés) sous l’effet des diverses modalités thérapeutiques a été respectivement de 4,3 ± 0,3 (groupe 1), 4,6 ± 0,3 (groupe 2) et 2,5 ± 0,3 (groupe 3) (p < 0,001 versus placebo avec les deux schémas thérapeutiques).

Une réduction d’au moins 50 % des valeurs basales a été observées chez 38 % des patients du groupe 1, versus respectivement 41 % et 18 % dans les 2 autres groupes (p<0,001 versus placebo dans les 2 cas de figure). Des anomalies du bilan hépatique ont été constatées chez 5 patients des 2 groupes traités (1 %), versus 3 dans le groupe placebo (< 1 %). Des réactions cutanées locales au niveau des points d’injection ont été fréquentes dans les groupes traités.

Et avec l’erenumab

L’autre essai randomisé, mené lui aussi contre placebo (2), a évalué un autre anticorps monoclonal, l’erenumab qui est également un antagoniste du CGRP au travers d’une interaction directe avec ses récepteurs. Au total, 955 patients migraineux ont été répartis en 3 groupes et traités pendant 6 mois à raison d’une injection sous-cutanée mensuelle de : (1) erenumab 70 mg (n = 317); (2) erenumab 140 mg (n = 319) ; (3) placebo (n = 319). Le critère d’efficacité primaire a été la réduction du nombre mensuel moyen de jours sans céphalées entre le 4ème et le 6ème mois de l’étude, comparativement à l’état basal. Les critères secondaires étaient au nombre de trois : (1) diminution d’au moins 50 % du paramètre précédent ; (2) diminution du nombre de jours avec recours aux antimigraineux à visée symptomatique ; (3) retentissement sur les activités physiques et quotidiennes au travers des scores (de 0 à 100, les valeurs les plus élevées témoignant d’un handicap majeur) obtenus sur l’échelle spécifique MPFID (Migraine Physical Function Impact Diary). Le nombre moyen mensuel de jours de migraine a été estimé à 8,3 au sein de la cohorte considérée dans son ensemble.

Entre le 4ème et le 6ème mois, celui-ci a diminué de 3,2 dans le groupe 1, versus respectivement 3,7 et 1,8 dans les 2 autres groupes (p<0,001 pour chacune des doses vs placebo). Une réduction d’au moins 50 % de ce paramètre a été obtenue dans respectivement 43,3, 50,0 et 26,6 % des cas (p < 0,001 vs placebo pour les 2 doses). Le nombre de jours sans antimigraineux a été réduit de respectivement 1,1, 1,6 et 0,2 (p < 0,001 vs placebo et les scores sur l’échelle MPFID se sont améliorés de respectivement 4,2, 4,8 et 2,4 (p < 0,001 vs placebo). La fréquence des évènements indésirables s’est avérée voisine dans les 3 groupes.

Efficacité indéniable mais un bénéfice thérapeutique qui peut sembler modeste en moyenne

Ces deux études contrôlées constituent une étape importante dans le traitement de fond de la migraine chronique. Non que tous les problèmes soient résolus, mais il s’avère que les deux anticorps monoclonaux évalués représentant la classe des antagonistes du CGRP font preuve d’une efficacité indéniable dans la prévention des accès migraineux. L’objectif zéro migraine a été atteint rapidement chez certains patients, mais ce n’est pas le cas de tous, loin s’en faut et le bénéfice thérapeutique peut sembler modeste en moyenne, moins par les vrais migraineux qui vivent souvent mal leur maladie. Il n’en reste pas moins qu’un traitement visant certains mécanismes pathogéniques de la migraine peut s’avérer efficace, ce qui est de facto une avancée certaine. A noter que deux autres anticorps monoclonaux sont en lice.

Il convient de rester prudent et pragmatique. Il faut, dans un premier temps, s’assurer que l’efficacité des anti-GRP se maintient à long terme et que l’acceptabilité fait de même. Si tel est le cas, ces médicaments plutôt onéreux qui pourraient être administrés de manière discontinue – cela reste à prouver-seront réservés aux migraines qui s’avèrent réfractaires à la prise en charge thérapeutique multidisciplinaire standard, a fortiori si elles sont source d’un handicap majeur. D’autres progrès sont attendus, qui pourraient émaner de l’analyse génomique ou de la neuro-imagerie.

Dr Peter Stratford

Références
(1) Silberstein SD et coll. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med., 2017;377 :2113-2122.
(2) Goadsby PJ et coll. A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine. N Engl J Med. 2017 ; 377:2123-2132.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article