Des idées suicidaires avec l’éfavirenz

L’éfavirenz est un des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase reverse parmi les plus utilisés dans le traitement de l’infection à VIH. Il est en règle efficace et bien toléré mais peut entraîner des manifestations psychiatriques parfois sévères, pouvant aller jusqu’au suicide.

Plus de 5 300 patients randomisés pour recevoir ou non l’éfavirenz

Eu égard à l’imprécision des données sur ce thème dans la littérature médicale, K R Mollan et collaborateurs ont effectué une analyse de 4 études de l’AIDS Clinical Trials Group qui, en traitement initial de la maladie chez des patients naïfs, avaient comparé de manière randomisée un protocole thérapeutique incluant l’éfavirenz et d’autres traitements anti- rétroviraux (ART) ne comportant pas cette molécule. Ces 4 essais (NCT 00013520, A 5095; NCT 00050895, A 5142; NCT 00084136, A 5175 et NCT 00118898, A 5202) ont été conduits entre 2001 et 2010. Ils différaient non seulement en ce qui concerne les traitements utilisés mais aussi pour les critères d’éligibilité. Cependant, dans aucun des 4 essais,  les idées suicidaires et les antécédents de tentative de suicide n’avaient constitué un motif d’exclusion. Tous avaient comporté une randomisation par bloc. La posologie d’éfavirenz était de 600 mg per os en une seule prise journalière. Trois des essais étaient des études ouvertes.

Le critère principal analysé était l’incidence des tendances suicidaires (idées suicidaires ou véritables tentatives d’autolyse). Le second critère était le nombre de suicides, suivis ou non de mort. Pour chacun des essais, il a été relevé les traitements psychoactifs et antidépresseurs de base pris par les patients avant leur inclusion ainsi que leurs antécédents psychiatriques. Les autres variables suivantes prises en compte étaient : âge, sexe, ethnie, origine géographique, nombre de CD4 de départ, antécédents liés au SIDA, toxicomanie intra- veineuse (IV), ARN HIV1 et indice de masse corporelle. L’analyse primaire a été effectuée en intention de traiter avec calcul de l’incidence brute exprimée par le nombre d’événements pathologiques rapportés pour 1 000 personnes - années (PA).

Au total 5 332 participants, naïfs de tout ART, ont été randomisés, 3 241 avec un protocole thérapeutique comportant l’éfavirenz et 2 091 sans cette molécule ; 74 % étaient originaires des USA, leur âge moyen était de 37 ans, 73 % étaient des hommes, 8 % étaient toxicomanes IV actifs, 13 % suivaient un traitement psychoactif, 10 % étaient sous anti dépresseurs et 32 % présentaient des antécédents psychiatriques ou de prise médicamenteuse à visée psychiatrique dans les 30 jours ayant précédé l’inclusion. Le suivi moyen a été de 96 semaines, égal dans les 2 bras. 

Risque de comportement suicidaire doublé sous éfavirenz

En analyse primaire, un comportement suicidaire a été décelé chez 62 sujets, 47 fois dans le groupe éfavirenz, dont 17 tentatives de suicide authentiques et 15 fois dans les autres groupes, dont 5 tentatives d’autolyse. L’incidence est de 8,08/1 000 PA sous éfavirenz vs 3,68/ 1 000 PA avec d’autres ART. De plus, les idées suicidaires observées ont été plus précoces sous éfavirenz. En d’autres termes, le Hazard Ratio (HR) du risque d’un comportement suicidaire, apparaît très significativement augmenté avec cette molécule, se situant à 2,28 (intervalle de confiance à 95 % [IC95] 1,27 à 4,10 ; p = 0,006). Ce risque paraît surtout notable dans les 24 premières semaines de traitement, culminant à 2,69. En seconde analyse, restreinte aux seules tentatives d’autolyse, suivies ou non de décès, l’incidence est de 2,90/1 000 PA (n = 13) sous éfavirenz vs 1,22/1 000 PA (n = 5), soit un HR à 2,58 (IC95 : 0,94-7,06 ; p = 0,065).

L’analyse multi variable révèle que, parmi les covariables significativement associées à un comportement suicidaire, se situent la prise d’éfavirenz (HR : 2,08) mais également la notion de toxicomanie IV ( HR : 2,26), une histoire psychiatrique antérieure ou la prise récente de médicaments psychoactifs (HR: 4,07), ainsi qu’un poids de base faible, à moins de 60 kg (HR: 2,69). L’incidence de la mortalité par autolyse s’établit à 0,9/1000 PA (n = 8 décès) sous éfavirenz et à 0,18/1 000 PA (1 décès) dans l’autre groupe. Par contre, aucune différence n’est constatée pour les morts par infection, cancer ou défaillance viscérale.

Il apparaît donc, au terme de cette analyse basée sur les données de 4 essais cliniques, que le risque de comportement suicidaire est plus élevé, approximativement doublé, en cas de prise d’éfavirenz chez des patients naïfs, indemnes de tout ART antérieur. Une analyse multi variables confirme cette notion et révèle également l’importance d’une toxicomanie IV concomitante, d’antécédents psychiatriques ou de prises médicamenteuses récentes, le jeune âge des patients ou un faible indice de masse corporelle pouvant aussi intervenir. Ces résultats sont à rapprocher de ceux d’une étude française, parue dans HIV Med en 2003, qui rapportait 9 % d’idées suicidaires, 1 mois après la mise en route d’un traitement comportant de l’éfavirenz. Ils sont, par contre, en opposition avec ceux d’un travail publié en 2006 dans Clinical Infectious Disease qui ne décelait aucune association significative entre prise d’éfavirenz et comportement dépressif. Quant à l’essai HIV Prevention Trial Network, paru dans le New England Journal Medecine en 2011, qui avait pour but de comparer la mise sous traitement à un stade précoce ou à un stade plus tardif de la maladie VIH et dont 81 % des participants prenaient de l’éfavirenz, il a noté 10 décès , dont 3 par autolyse, tous sous éfavirenz, dans le groupe traité précocement et 13 décès chez les patients traités plus tardivement, sans aucune mort par suicide. L’US Food and Drugs Administration, signale, dans ses documentations, qu’un traitement par éfavirenz et des antécédents psychiatriques sont associés à un risque notable de troubles neurologiques ou psychiatriques tels que dépression sévère ou aggravée, hallucinations, conduite suicidaire, crises, réactions agressives, paranoïdes ou maniaques.

Le travail de KR Mollan et coll. comprend plusieurs points forts. La population ciblée est importante ; chaque essai a comporté une randomisation; le suivi a été rapproché, tous les 2 à 3 mois et s’est prolongé avec une médiane de 3 ans. L’analyse primaire a été effectuée en intention de traiter et les cas de conduites suicidaires constatées tardivement ont été inclus. Quelques réserves sont toutefois signalées par les auteurs : 3 des 4 essais étaient des études ouvertes, avec risque de biais évident. Aucun n’a comporté de questionnaire standardisé avec, par exemple, l’échelle de Hamilton. Une sélection, à l’entrée des patients psychiatriques a pu être possible. Enfin, l’éfavirenz n’a pas été comparé, dans ces essais, à d’autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase reverse ni à des inhibiteurs d’intégrase et, malgré l’ampleur de la cohorte, le nombre total de suicides a été limité, rendant l’analyse statistique difficile.

En conclusion, l’éfavirenz est associé à la survenue possible d’effets délétères avec un risque accru de comportements suicidaires, qu’il s’agisse d’idées suicidaires ou de véritables tentatives d’autolyse. Ces tendances suicidaires sont, certes, rares mais leur fréquence tend à augmenter en cas de comorbidité psychiatrique ou de toxicomanie IV. Il paraît donc nécessaire, en cas de recours à l’éfavirenz dans le cadre d’un ART, de suivre avec soin les patients afin de pouvoir déceler précocement une tendance dépressive, des idées ou un comportement suicidaires.

Dr Pierre Margent

Référence
Mollan K R et coll. : Association between Efavirenz as Initial Therapy for HIV-1 Infection and Increased Risk for Suicidal Ideation or Attempted or completed Suicide. Ann Intern Med., 2014; 161: 1- 10.

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