Diminuer le risque de cancer du sein après la ménopause en baissant le cholestérol ?

Diverses études ont montré que les femmes ménopausées obèses ou souffrant de syndrome métabolique sont à risque accru de cancer du sein positif pour le récepteur aux œstrogènes (RE) et l’hypercholestérolémie a été identifiée récemment comme un facteur de risque indépendant de cancer du sein après la ménopause. En corollaire, il a été constaté une meilleure survie sans cancer en cas de prise de statines. Une des explications envisagées pour ce phénomène est la régulation négative de la croissance tumorale par le biais d’une diminution du cholestérol. Important métabolite du cholestérol, le 27-hydroxycholestérol (27HC) pourrait jouer ici un rôle de par ses nombreuses propriétés.

Des études in vivo dans des modèles murins

Une équipe de l’université de recherche privée américaine Duke (Durham, Caroline du Nord), confirme que le 27HC a une activité d’agoniste du récepteur aux œstrogènes et du récepteur LXR (récepteur des oxystérols, Liver X receptor). Elle montre dans plusieurs modèles de cancer du sein chez la souris que le 27HC favorise la croissance des tumeurs mammaires par le biais du récepteur RE. Le 27HC affecte aussi la formation de métastases pulmonaires dans un modèle murin adéquat, une action indépendante de RE et qui implique le récepteur LXR, effet secondaire à l’induction d’expression de plusieurs gènes de la transition épithéliale-mésenchymale.

Des données confirment d’autre part que c’est le 27HC et non pas le cholestérol en lui-même qui est pathologique. Par ailleurs, l’administration d’une statine réduit à la fois les taux de cholestérol et de 27HC en cas de régime riche en graisses et atténue l’augmentation de croissance tumorale induite par ce régime.

Impact important des macrophages infiltrés

A partir des données de plusieurs types de cancer humain (n = 1 372 tous types confondus et n = 482 pour le type luminal A), les chercheurs déterminent que l’expression de l’ARNm de la cytochrome P450 monooxygenase CYP7B1, responsable du catabolisme du 27HC, est associée à une meilleure survie dans les cancers du sein de type luminal A (RE+ et/ou RP+, HER2-). De façon importante, cette constatation va dans le même sens que les expérimentations animales. Ce type de cancer exprimant le plus souvent le RE, on peut en effet s’attendre à ce qu’il soit influencé par l'activité œstrogénique du 27HC.

D’après l’expression tumorale importante de CYP27A1, cytochrome p450 oxydase nécessaire à la conversion du cholestérol en 27HC, et la corrélation bien connue entre infiltration des macrophages et évolution du cancer du sein, Il semblerait que le 27HC produit par les macrophages à partir du cholestérol puisse être en mesure de soutenir la croissance des tumeurs RE+. Des expérimentations sur une lignée de cellules tumorales mammaires humaines indiquent que la production locale de 27HC par les macrophages associés aux tumeurs a vraisemblablement un impact considérable dans la pathologie tumorale, en addition à une influence plus faible de la production autocrine de 27HC par les cellules cancéreuses.

En résumé le 27-hydroxycholestérol est le chaînon manquant entre hypercholestérolémie et cancer du sein. Les données humaines sont en accord avec les études chez l’animal démontrant que le 27HC augmente la croissance primaire des tumeurs mammaires RE+ via son action sur le RE et favorise la formation de métastases en temps que ligand du récepteur LXR. Les données suggèrent qu’une réduction du cholestérol total pourrait diminuer le risque de cancer du sein RE+. D’autre part le rôle du LXR dans les métastases ouvre des horizons dans d’autres types de cancer exprimant ce récepteur.

Dominique Monnier

Référence
Nelson ER et coll. : 27-Hydroxycholesterol Links Hypercholesterolemia and Breast Cancer Pathophysiology. Science. 2013 ;342: 1094-8. doi: 10.1126/science.1241908.

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Vos réactions (1)

  • Physiologie de base

    Le 21 décembre 2013

    Les données évoquées dans l'article sont des données classiques de la physiologie humaine.
    Rappelons que les précurseurs de la synthèse du cholestérol permettent de mettre en place les récepteurs aux œstrogènes et que le cholestérol est l'élément de base de la synthèse des stéroïdes et donc des œstrogènes. Il est donc prévisible qu'en bloquant la mise en place des récepteurs aux œstrogènes et en diminuant leur synthèse les cancers hormonaux dépendants ne soit plus alimentés, du moins temporairement car le risque est probablement le développement d'autres voies métaboliques directement sur les lieux d'aromatisation en particulier hépatiques (compensation de l'hypooestrogénie par une augmentation des facteurs de croissance locaux (IgF1 capable d'augmenter les récepteurs oestrogéniques sans passer par la voie oestrogénique)
    La physiologie de base est rarement évoquée en oncologie c'est bien dommage.
    Dr Dal Gobbo

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