Du pour et du contre sur le traitement hormonal de la ménopause

La ménopause se définit par l’arrêt permanent des cycles menstruels chez la femme. Elle survient à un âge médian de 51,3 ans, avec, alors, une espérance de vie de 30 autres années en moyenne. En 2013, les maladies cardio-vasculaires ont entrainé 289 758 décès, notamment chez les femmes âgées et, en 2014, il a été comptabilisé 267 000 hospitalisations pour fracture de hanche, 69 % d’entre elles ayant concerné des femmes âgées. De fait, le nombre de pathologies chroniques augmente avec l’âge. Le rôle propre de la ménopause dans leur pathogénie reste incertain, tout comme reste mal définie la place d’un traitement hormonal (TH) de la ménopause. Depuis la publication des résultats de la Women’s Health Study (WHI) qui avait mis en lumière la possibilité d’effets délétères sévères, le taux d’utilisation d’un TH de la ménopause a beaucoup diminué, passant de 44 % de l’ensemble des femmes US durant la période 1988- 1994 à 4,7 % en 2010.

L’US Preventive Services Task Force (USPSTF) a réactualisé ses précédentes recommandations datant de 2012, en analysant de façon précise les bénéfices et les risques d’un TH en prévention primaire chez des femmes ménopausées asymptomatiques. Elle a précisé que ces recommandations ne concernaient pas les femmes souffrant de troubles fonctionnels liés à la ménopause (tels que flushs ou sécheresse vaginale), ni celles avec ménopause précoce par insuffisance ovarienne primaire ou chirurgicale. N’ont été abordés que les traitements systémiques, oraux ou transdermiques de la ménopause et non les traitements locaux par crèmes ou anneaux. Il importe aussi de signaler en préambule que la Food and Drugs Administration a approuvé le recours aux TH dans certaines indications spécifiques et en prévention de l’ostéoporose post ménopausique, aux doses efficaces les plus faibles et durant une durée d’utilisation également la plus brève possible.

Pour étayer ses recommandations, l’USPSTF s’est appuyée sur 18 essais cliniques de qualité bonne ou acceptable, dont l’essai WHI, le plus connu, de grande puissance statistique, qui avait comparé, vs placebo, 0,625 mg/j d’œstrogènes conjugués équins associés ou non à 2,5 mg/j d’acétate de médroproxyprogestèrone. Cet essai avait enrôlé des femmes de 50 à 79 ans, le plus souvent blanches (âge moyen : 63 ans). Le suivi avait pu aller jusqu’ à 13 ans, en phase post interventionnelle.

Pas d’effet protecteur contre les coronaropathies

En prévention primaire cardiovasculaire, les résultats groupés de 3 essais (n = 18 081) ont démontré, contrairement à ceux d’études observationnelles antérieures, que le risque de coronaropathie augmentait sous TH combiné, vs placebo, avec un HR (Hazard Ratio) à 1,23 (intervalle de confiance à 95 % : 1,00- 1,52), n’atteignant pas toutefois une signification statistique. En post intervention, à 2,4 ans en moyenne, le risque était identique (HR : 1,04 ; IC : 0,89- 1,21). 3 autres essais (n = 11 310) ont donné des résultats identiques pour les œstrogènes seuls vs placebo, le HR étant calculé à 0,95 (IC : 0,79- 1,14).

Six essais ont comparé l’incidence des cancers du sein sous TH, dont l’essai WHI qui a analysé le risque de cancer invasif. Il est apparu, dans ce dernier travail, sous TH combiné vs placebo, une augmentation significative du risque de cancer durant la période d’intervention : HR à 1,24 (IC : 1,01- 1,53). Le risque était moindre mais persistait en phase post intervention : HR à 1,32 (IC : 1,08- 1,61). 5 essais ont analysé l’effet des œstrogènes seuls. Il a été observé, a contrario, en général et dans WHI en particulier, une baisse, toutefois non significative (HR : 0,79 ; IC : 0,61- 1,02) en phase d’intervention et, à un degré moindre, en phase de suivi. A ce jour, les disparités constatées entre les 2 types de TH restent mal expliquées.

Tant le risque d’embolie pulmonaire (HR  : 1,98 ; IC :1,36- 2,87) que celui de thrombose veineuse des membres inférieurs (HR : 1,87 ; IC : 1,37- 2,54) augmentent notablement durant la phase d’intervention. Il en va de même, sous œstrogènes purs, pour le risque de thrombose veineuse (HR : 1,48 ; IC : 1,06- 2,07), le risque d’embolie étant augmenté mais de façon non significative (HR : 1,35 ; IC : 0,89- 2,05).

En pathologie vasculaire cérébrale, le risque est aussi accru dans WHI pour la seule phase d’intervention (HR : 1,37 ; IC : 1,07- 1,76) ; 2 autres essais, de taille plus réduite, donnent des résultats équivalents ou non conclusifs. Sous œstrogènes, WHI fait état, durant la phase d’intervention uniquement, d’un risque plus élevé : HR : 1,35 (IC : 1,07- 1,70). Des études observationnelles antérieures ont suggéré qu’un TH avait un effet protecteur sur la survenue des démences ou des troubles cognitifs. L’Essai WHY Mémoire n’a pas confirmé ces données, avec, sous TH combiné, un HR se situant à 2,05 (IC : 1,21- 3,48). En cas de prise d’œstrogènes seuls, le HR d’un critère mixte associant démence probable et déficit cognitif léger, est de 1,38 (IC : 1,01-1,89). Le risque de lithiase biliaire et d’incontinence urinaire est aussi augmenté.

Moins de fractures du col, de diabètes et de cancers colorectaux

A côté des effets négatifs, les résultats groupés de 5 études (n= 20 499 participantes) ont mis en évidence une réduction significative, sous TH combiné, du risque de fracture (HR : 0,80 ; IC : 0,68- 0,94) et, dans 2 essais (n = 17 908), du risque de diabète sucré. Il s’agit de l’essai HERS (Heart and Estrogen/ Progestin Remplacement Study), avec un HR de 0,65 (IC : 0,48- 0,84) et de l’essai WHI (HR : 0,81 ; IC : 0,70- 0,94), sans maintien du bénéfice en phase post intervention. Ce dernier fait état également d’un gain avec les œstrogènes seuls, limité pour la seule phase d’intervention (HR : 0,81 ; IC : 0,70- 0,94). Sur un autre plan, 4 essais ont démontré l’avantage du TH combiné sur la survenue du cancer colorectal. Dans WHI, le HR s’est trouvé abaissé à 0,62 (IC : 0,43- 0,80) durant la phase active et est resté abaissé, bien que sans atteinte du seuil de signification durant les 13,2 ans en moyenne de suivi ultérieur (HR : 0,80 ; IC : 0,63- 1,01). A l’inverse, la prise d’estrogènes seuls n’a amené aucun bénéfice patent.

Il a été suggéré que la date de mise en œuvre du TH joue un rôle important, les thérapeutiques administrées dès la survenue de la ménopause étant, a priori, plus efficaces et potentiellement moins dangereuses que celles mises en route plus à distance, notamment en termes de coronaropathies. Les résultats combinés de 3 études (n = 19 850) ne laissent entrevoir aucune différence dans la mortalité globale à 5 ans, tant pour le traitement mixte qu’avec les seuls œstrogènes (risque relatif : 1,01 ; IC : 0,88- 1,17).

En résumé, l’USPSTF constate, avec un bon niveau de preuve, que le TH combiné est efficace dans la réduction du risque fracturaire et de survenue d’un diabète. Elle confirme qu’il est possible d’utiliser des œstrogènes seuls, sans progestatifs, chez les femmes hystérectomisées et que, dans cette sous population, ce traitement apporte aussi un bénéfice en matière de cancer du sein, sans par contre d’effet protecteur décelable pour les coronaropathies. Mais à l’inverse, l’USPSTF, avec un fort niveau de preuve, remarque qu’une association d’oestroprogestatifs augmente le risque de cancer du sein invasif, de thrombo embolie d’origine veineuse et, à un degré moindre, de coronaropathie, d’AVC, de démence, de lithiase vésiculaire et d’incontinence urinaire. L’USPSTF conclut donc, avec une certitude qualifiée de modérée, qu’un TH par oestro progestatifs n’est pas à recommander en prévention primaire des pathologies chroniques de la ménopause chez les femmes ayant leur utérus en place (recommandation D). Avec le même degré de certitude, elle confirme que des œstrogènes pris isolément n’apportent pas non plus de gain notable chez les femmes ménopausées ayant eu une hystérectomie (recommandation D également).

Dr Pierre Margent

Référence
Jin J et coll. : Hormone Therapy for the Primary Prevention of Chronic Conditions in Postmenopausal Women. USPSTF Recommandations Statement. JAMA, 2017 ; 318 : 2224- 2233.

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Vos réactions (9)

  • Place de la tibolone ?

    Le 04 janvier 2018

    Cet article ne fait état que de traitements à base d'oestrogènes et de progestatifs. Jamais on ne parle de la tibolone. Or, celle-ci a été donnée chez des patientes ayant eu un cancer du sein ! Dommage de faire une article tronqué sur le traitement de la ménopause.

    Dr Guy Roche, ancien interniste

  • Doctrinaire

    Le 05 janvier 2018

    Par exemple, pourquoi ne parle-t-on pas du progestatif utilisé ? S'il s'agit de la medroxyprogestérone (comme dans la WHI) l'expérience sur des chiens et des chats montre bien une augmentation du cancer de la mamelle. Par contre, la progestérone naturelle semble est plutôt protectrice ! Et l'oestrogène seul chez les femmes ovariectomisées est, lui aussi, protecteur !
    Pour ou contre les TSH est, malheureusement, devenu doctrinaire de fait.

    Dr André Coget

  • Tibolone (réponse au Dr Roche)

    Le 05 janvier 2018

    À ce que je sais, la tibolone reste contre-indiquée chez les patientes ayant eu un cancer du sein, en tout cas dans les directives de la Société Suisse de Gynécologie & Obstétrique car, à ce que j'ai compris les métabolites de cette substance seraient aussi susceptibles de stimuler un cancer du sein existant mais pas encore connu.

    Par contre, ce que je peux dire, c'est que beaucoup de patientes de 50 ans et plus vivent mieux leur ménopause en termes de confort "psycho-somatique", suppression des vapeurs etc grâce aux oestro-progestatifs...et que les substances phytothérapeutiques ne suffisent souvent pas. Évidemment je préfère proposer un traitement d'oestrogènes seuls aux patientes hystérectomisées.

    Dr Paul Tolck

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