Est-ce parce qu’ils sont petits que les « petits cancers du sein » sont de bon pronostic ?

Un article publié en 2016 montrait que, depuis le déploiement des programmes de dépistage par mammographie, le nombre de diagnostics de cancer du sein de petite taille a augmenté 3 fois plus que n’a diminué celui des diagnostics de cancers de grande taille. Ceci laisse supposer que tous les petits cancers ne sont pas destinés à évoluer en cancers de grande taille, et leur dépistage pourrait relever du surdiagnostic. De nombreux travaux ont été consacrés ces dernières années à cette question du surdiagnostic, à l’origine d’âpres débats au sein de la communauté médicale.

Une étude publiée récemment par le New England Journal of Medicine marquera sans doute ce débat. Elle présente en effet une originalité par rapport aux précédents travaux : les auteurs ont rapproché les données biologiques des cancers dépistés et les données épidémiologiques. L’objectif était de caractériser des groupes de tumeurs qui contiendraient un grand nombre de surdiagnostics et d’expliquer le mécanisme qui a conduit à ce surdiagnostic. Les données sont issues de la base de données SEER (Surveillance, Epidemiology, and Results).

Les cancers du sein invasifs, diagnostiqués entre 2001 et 2013, ont été divisés en 3 groupes pronostiques, selon les facteurs biologiques : grade, statut ER et statut PR. Douze combinaisons ont ainsi été définies, chacune avec son pronostic. Le premier groupe, avec le risque de survie la plus courte (cancers de grade 2 ER-négatif et PR-négatif, grade 3 ER- et PR-, grade 3 ER+ et PR-, et enfin grade 3 ER+ et PR-) était catégorisé comme biologiquement défavorable. Le groupe avec la meilleure survie (grade 1 ER+ et PR+, grade 1 ER+ et PR-, grade 1 ER- et PR+), était catégorisé comme biologiquement favorable. Toutes les autres combinaisons étaient classées comme intermédiaires.

Des caractéristiques biologiques favorables plus fréquentes dans les petites tumeurs

La distribution de ces 3 groupes selon la dimension des tumeurs a été comparée. Il apparaît alors que, chez les femmes de 40 ans ou plus, les tumeurs à caractères « favorables », constituent 38,2 % des tumeurs de 1 cm ou moins, et cette proportion diminue progressivement, pour n’être plus que de 9 % parmi les tumeurs de plus de 5 cm. A l’inverse, les tumeurs biologiquement défavorables constituent 14,1 % des tumeurs de 1 cm ou moins, mais 35,8 % de celles de 5 cm ou plus. Pour les femmes de moins de 40 ans, l’évolution est sensiblement la même, mais les tumeurs favorables sont moitié moins nombreuses et les tumeurs défavorables plus fréquentes.

Cela montre clairement que la taille de la tumeur ne dépend pas seulement du moment où elle a été dépistée, mais aussi de ses caractéristiques biologiques. En effet, si toutes les tumeurs progressaient, même à des vitesses variables, l’on pourrait s’attendre, à un moment donné à une distribution régulière des caractéristiques biologiques dans chaque catégorie de taille. Il semble donc que de nombreuses petites tumeurs à caractères favorables ne progressent pas en taille. Ces données impliquent que les tumeurs de grande taille ne proviennent pas également de toutes les petites tumeurs, mais plutôt d’une sous-population distincte de ces petites tumeurs, aux caractères biologiques défavorables.  L’incidence supérieure des tumeurs favorables chez les femmes de 40 ans et plus suggèrent que ces dernières sont préférentiellement détectées par la mammographie systématique, et explique aussi les taux de survie plus favorables dans la population dépistée.

Une survie spécifique très dépendante des caractéristiques biologiques

Les auteurs ont ensuite examiné l’association entre la taille de la tumeur et ses caractéristiques biologiques, et la survie spécifique. Certes, à la fois la taille de la tumeur et ses caractéristiques biologiques influencent le pronostic, mais une tumeur de grande taille à caractéristiques favorables a souvent un meilleur pronostic que les petites tumeurs à caractères défavorables. De plus, il apparaît que la différence absolue dans la survie en fonction de la taille de la tumeur est moindre dans le groupe des tumeurs favorables que dans celui des défavorables.

Un temps de latence de près de 20 ans pour les cancers à caractères favorables

Ces observations ont mis en lumière la nécessité d’introduire dans les données le temps d’avance au diagnostic (lead time), c’est-à-dire le temps écoulé entre le moment où le cancer est dépisté par mammographie et celui où il serait devenu cliniquement apparent. Il s’agit donc d’un temps de latence pendant lequel le cancer est inapparent cliniquement. Pour l’estimer, les auteurs ont adopté l’approche de Etzioni et al., dans les 3 groupes pronostiques. Espérance de vie, taux de surdiagnostics et temps d’avance au diagnostic constituent trois variables liées, et la connaissance de deux d’entre elles permet le calcul la troisième. Les auteurs ont dans un premier temps calculé le temps d’avance au diagnostic avec une estimation de 22 % de taux de surdiagnostic (Welch et al.), puis avec un taux de surdiagnostic de 16,5 % et enfin de 11 %. Ils ont appliqué ces taux pour les 3 groupes pronostiques, en modélisant pour chaque groupe 3 populations virtuelles avec une distribution différente des âges.

Pour un taux de surdiagnostic de 22 %, dans tous les modèles de population, le délai de latence est supérieur à 19,9 ans. Si ce taux n’était que de moitié, le temps moyen d’avance au diagnostic reste encore dans tous les cas supérieur à 8,9 ans. L’analyse confirme que les surdiagnostics sont moins fréquents chez les jeunes femmes et augmentent progressivement avec l’âge.

La mammographie systématique dépiste plus de tumeurs de bon pronostic

Pour les auteurs, cette étude met en lumière les limites de la mammographie systématique. Du fait de leur croissance lente, elle dépiste plus de petites tumeurs à caractéristiques biologiques favorables, qui, même si elles progressaient, resteraient de bon pronostic. En revanche, les tumeurs à caractéristiques défavorables et de plus mauvais pronostic, dont la cinétique de croissance est plus rapide, ne sont que rarement dépistées quand elles ont encore une petite taille.

Rappelons que cette étude ne porte que sur les cancers invasifs.

Pour les auteurs, le croisement des données épidémiologiques et des caractéristiques biologiques des cancers classés en groupes pronostiques devrait permettre à terme aux cliniciens de repérer, avec le stade, l’âge et le profil biologique de la tumeur, les patientes chez qui un surdiagnostic est probable. Bien entendu, il n’est pas encore possible à une échelle individuelle d’identifier avec certitude un surdiagnostic et donc d’écarter le traitement. L’accumulation des données devrait toutefois rapidement permettre de mener des essais évaluant l’efficacité de traitements moins lourds pour les patientes figurant dans les groupes les plus favorables.

 La notion que certains cancers peuvent être indolents et l’élaboration d’algorithmes pour des traitements individualisés pourraient ainsi venir à bout des deux inconvénients majeurs du surdiagnostic que sont le surtraitement et l’anxiété engendrée par le diagnostic de cancer.

Dr Roseline Péluchon

Références
Lannin D R et coll. : Are Small Breast Cancers Good becauseThey Are Small or Small becauseThey Are Good? N Engl J Med 2017; 376: 2286-91

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