L’exposition à des médicaments anticholinergiques augmente le risque de démence

On estime à 47 millions le nombre de personnes démentes à travers le monde. Aux États-Unis, on dénombre 5,7 millions de patients atteints de démence de type Alzheimer. À côté des facteurs de risque bien connus, la prise de médicaments anticholinergiques (parmi lesquels certains antihistaminiques, antidépresseurs, des produits contre les troubles gastro-intestinaux ou vésicaux) représente un facteur de risque distinct, mais modifiable, bien que jusqu’à maintenant, l’on ne sache pas avec précision si leur consommation sur une longue durée accroît le risque de démence.

C’est là l’intérêt d’une vaste étude, menée par CAC Coupland et coll. afin de préciser l’association possible entre traitements anticholinergiques et risque de démence, chez des sujets âgés d’au moins 55 ans, à partir d’une large cohorte représentative de la population britannique, en analysant la prescription de différents types d’anticholinergiques jusqu’à 20 ans avant le diagnostic de démence. Il s’agissait d’une étude cas-témoin intégrée, issue du QRearsch qui est une banque de données informatiques regroupant plus de 30 millions d’individus, suivis prospectivement pour les soins médicaux de base. Ont été inclus tous les sujets de 55 ans ou plus, du 1er janvier 2004 au 31 janvier 2016, non déments à l’entrée dans l’étude. Le nombre de patients déments a ensuite été colligé, tout comme celui des sujets ayant reçu une un inhibiteur de l’acétylcholine estérase (donépézil, galantamine, mémantine, rivastigmine,…). Les démences spécifiques liées à une maladie de Huntington, de Parkinson, de Creutzfeldt-Jakob ou au VIH ont été exclues, tous comme les patients parkinsoniens, atteints d’une maladie de Huntington ou d’une sclérose en plaques. Chaque sujet dément a été apparié à 5 cas contrôles indemnes, en tenant compte de l’âge, du sexe, des soins courants et de la date. L’étude a couvert une période d’au moins 10 ans soumise à l’exposition potentielle aux anticholinergiques référencés. Les médicaments en cause, soit 50, ont été identifiés selon les critères BEER de l’American Geriatric Society 2012. Afin de réduire au maximum les biais protopathiques, les médicaments prescrits durant l’année qui avait précédé la démence n’ont pas été pris en compte.

Le paramètre essentiel analysé a été la durée totale de l’exposition aux médications anticholinergiques, avec calcul de la dose totale standardisée journalière par patient (TSDD), pour chaque type de médicaments (antihistaminiques, antidépresseurs, antivertigineux, anti-émétiques, antiparkinsoniens, antipsychotiques, antimuscariniques agissant sur la vessie, relaxants musculaires, antispasmodiques, anti-arythmiques, antiépileptiques et bronchodilatateurs). Plusieurs covariables ont été incluses dans l’analyse dont l’indice de masse corporelle, les consommations alcoolique et tabagique, les principales comorbidités, l’origine ethnique et les autres médicaments utilisés. L’exposition aux anticholinergiques a été classée en 5 catégories suivant la TSDD : 0, de 1 à 90, de 91 à 365, de 366 à 1 095 et au-delà de 1 095 TSDD, pour 11 types différents de médicaments. En outre, des analyses par sous-groupes ont été conduites selon le sexe et le type de démence ainsi que des analyses de sensibilité.

La cohorte de base comprenait 3 638 582 individus, âgés de 55 à 100 ans. Durant un suivi total de 20 005 739 personnes-années, 128 517 démences ont été diagnostiquées. Après exclusions diverses, 58 769 cas ont été retenus, appariés à 225 574 témoins. L’âge moyen, lors du diagnostic, était de 82,4 ans ; 63,1% des patients étaient de sexe féminin. Globalement, 60,1 % des démences retenues étaient de type alzheimérien, 36,3 % de type vasculaire et 3,6 % d’autres types. Dans les années précédentes, allant de 1 à 11 ans, 56,6 % des malades déments (n= 33 253) et 51 % des témoins (n= 115 094) avaient eu une prescription d’au moins un anticholinergique. Il s’agissait le plus souvent d’antidépresseurs (dans, respectivement, 27,1 % et 23,3 % des observations), d’antivertigineux ou d’antihistaminiques (23,8 % et 21,7 %) ou de médicaments agissant sur la motricité vésicale (11,7 % et 8,3 %).

Antidépresseurs, antiparkinsonions, antipsychotiques, antiépileptiques et antimuscariniques agissant sur la motricité vésicale

L’odds ratio (OR) ajusté de démence est passé de 1,06 (IC : 1,03-1,09) dans la catégorie la plus faiblement exposée aux anticholinergiques (TSDD : 1 à 90) à 1,49 (IC : 1,44-1,54) par comparaison avec la non prescription d’anticholinergiques dans les 1 à 11 années précédentes. Une augmentation significative du risque de démence suivant la prise d’antidépresseurs anticholinergiques a été mise en évidence (OR ajusté : 1,2 ; IC : 1,24-1,34). Il en est allé de même avec les médicaments antiparkinsoniens (OR ajusté : 1,52 ; IC : 1,16-2,00), les antipsychotiques (OR ajusté : 1,70 ; IC : 1,53-1,90), les muscariniques actifs sur la motricité de la vessie (OR ajusté : 1,65 ; CI : 1,56-1,75) et les antiépileptiques (OR ajusté à 1,39 ; IC : 1,22-1,57) pour une TSDD conséquente, au-delà de 1 095. A contrario, aucune augmentation significative n’a été trouvée avec les antihistaminiques, les myorelaxants, les antispasmodiques, les anti-arythmiques et les bronchodilatateurs antimuscariniques.

Des résultats similaires ont été obtenus quand la durée de l’exposition prise en compte allait de 3 à 13 ans (OR ajusté : 1,46 ; IC : 1,41-1,9) ou était comprise entre 5 et 20 ans (OR ajusté : 1,44 ; IC : 1,32-1,57) avant le diagnostic, toujours dans l’hypothèse d’une TSDD élevée, supérieure à 1 095. Les associations étaient plus fortes quand la démence était survenue avant l’âge de 80 ans ou de type démence vasculaire.

Au total, cette large étude cas-témoin démontre que le risque de démence est accru en cas de prise régulière de certains médicaments anticholinergiques. Il est aussi plus élevé avant l’âge de 80 ans et en cas de démences vasculaires. On trouve une augmentation de 50 % du risque quand l’exposition totale dépasse 1 095 TSDD sur une période de 10 ans, ce qui équivaut à une prise quotidienne pendant 3 ans d’un seul anticholinergique puissant, à la dose minimale recommandée. Les résultats de ce travail sont en accord avec ceux d’autres publications, mais l’on ne peut toutefois exclure formellement le rôle de facteurs confondants ou d’un effet protopathique (les symptômes précurseurs d’une démence pouvant la précéder de plusieurs années et conduire à la prescription d’anticholinergiques), voire même de mauvaises classifications.

En conclusion, cette étude renforce la preuve qu’il existe un risque de démence associée à la prise régulière d’anticholinergiques. À côté de leurs bénéfices potentiels, les effets secondaires de ces médicaments doivent donc être pris en considération et des traitements alternatifs proposés, quand ils sont possibles. Ces résultats renforcent enfin l’importance de réduire le recours aux anticholinergiques aux âges moyens et avancés de la vie.

Dr Pierre Margent

Référence
Coupland CAC et coll. : Anticholinergic drug exposure and the risk of dementia. A nested case-control study. JAMA Intern Med.2019. Publication avancée en ligne le 24 juin. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.0677.

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Vos réactions (2)

  • Comme leur ancêtre l'atropine

    Le 17 juillet 2019

    Tous les médecins savent que l'atropine, l’anticholinergique de base, rend fou. Et même tue selon les doses administrées. Même les romanciers le savent !

    L'atropine est utilisée comme poison dans le roman "Mr Suzuki et l'espion fou" (1972), dans lequel un assassin extermine froidement et systématiquement les principaux journalistes de la station de radio, selon leur ordre d'ancienneté ; l'un d'eux est tué par l'administration d'atropine.

    Dans la série "Homeland", lors de l'épisode 9 de la saison 5, Peter Quinn se voit injecter par un ravisseur une dose d'atropine pour le faire survivre à une exposition de gaz sarin.

    Dans la série "Prison Break", lors de l'épisode 15 de la saison 4, Michael Scofield se voit injecter une dose d'atropine à la suite d'une intervention chirurgicale lui ayant causé un arrêt cardiaque. Ce dernier s'en sortira tout de même grâce à l'injection et la présence de la femme qu'il aime, Sarah Tancredi.

    Dans le film "The Rock", les forces spéciales devant reprendre Alcatraz sont équipées de seringues d'atropine, le héros, Stanley Goodspeed, est contraint de s'injecter de l'atropine directement en intra-cardiaque pour survivre à une exposition au gaz VX employé par les mercenaires terroristes ayant pris en otage l'île pénitentiaire.

    Dans la série britannique "Les Enquêtes de Vera" (saison 3, épisode 3 "Les jeunes dieux"), le meurtrier utilise l'atropine comme poison.

    Dr Jean Doremieux

  • Rien n'est prouvé

    Le 20 juillet 2019

    Il faut lire l'article, une fois de plus, rien n'est prouvé. Les malades qui ont reçu des anticholinergiques avaient un motif pour les recevoir, peut-être ou probablement lié par lui même à une démence. Prenons un exemple : un motif de prescription dans la cohorte "anticholinergiques" était une pollakiurie. Or, ce symptôme peut avoir de nombreuses origine, mais il est très fréquent dans les atteintes lacunaire du tronc et aussi diverses pathologies neurologiques. Cela crée un biais entre les deux cohortes.

    JP. Boiteux

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