Mucoviscidose : la révolution thérapeutique est en marche

La mucoviscidose est certainement la plus fréquente des maladies génétiques selon Orphanet, puisqu’elle touche environ 6 000 enfants en France et plus de 2 millions à l’échelon mondial. Cette affection qui se transmet sur le mode autosomique récessif est liée à une mutation du gène siégeant sur le chromosome 7 et codant pour la protéine dite CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) qui fonctionne comme un canal ionique spécialisé dans les échanges transmembranaires des anions Cl- au niveau des épithéliums de l’organisme.

Le gène CFTR est l’objet de plus de 2 000 mutations connues mais, parmi ces dernières, c’est la mutation Phe508del qui compte plus que les autres, car elle concerne 70 % des formes hétérozygotes de la maladie (versus 50 % des formes homozygotes) et son pronostic est plus sévère. Le dysfonctionnement qui en résulte est à l’origine de troubles divers qui concernent tous les organes ou tissus où ces canaux sont présents, mais en premier lieu le poumon et l’appareil digestif, notamment le pancréas. L’épaississement du mucus et l’inflammation subaiguë voire chronique sont à l’origine des infections respiratoires à répétition qui font toute la gravité de la maladie. Le pronostic de la mucoviscidose a été amélioré, certes par les traitements symptomatiques, mais aussi par certains médicaments capables d’agir sur les mécanismes étiologiques. 

Les modulateurs de la protéine CFTR

A cet égard, deux types de modulateurs du CFTR visant à améliorer la fonction défaillante ont déjà fait parler d’eux au point d’être approuvés dans le traitement de la mucoviscidose. Il s’agit de l’ivacaftor qui agit comme un potentialisateur en ouvrant le canal CFTR à la surface de la cellule, mais aussi de deux correcteurs (lumacaftor et tezacaftor) qui agissent différemment en augmentant la quantité de protéine CFTR au même endroit. L’association de ces médicaments (potentialisateur + correcteur) pendant 24 semaines chez les patients homozygotes (Phe508del-Phe508del) a fait preuve d’une efficacité clinique certaine dans deux essais contrôlés de phase 3, au travers d’une augmentation du VEMS de 2,6 à 4 points, versus placebo. Les effets sur l’évolution de la maladie, ses symptômes et la fonction respiratoire sont cependant apparus modestes. Cette bithérapie n’en fait pas moins partie de la stratégie thérapeutique standard qui cependant est inefficace dans les génotypes liés à une mutation du type minimal-function CFTR Phe508del–MF/Phe508del–MF) et a fortiori dans les formes hétérozygotes qui, pour être moins sévères, n’en sont pas moins préoccupantes. Or, deux petites molécules de nouvelle génération, respectivement VX-445 et VX-659, qui se comportent comme des correcteurs de CFTR, pourraient constituer une véritable révolution thérapeutique dans les deux formes de la mucoviscidose (Phe508del–Phe508del ou Phe508del–MF), même chez des patients adultes déjà traités par l’association tezacaftor et ivacaftor. C’est donc vers des trithérapies que l’on s’oriente, étant entendu que ces nouvelles molécules exercent in vitro un effet synergique avec les bithérapies précédemment évoquées.

Deux essais de phase 2 concluants

Deux essais contrôlés multicentriques de phase 2, menés à double insu et publiés dans le New England Journal of Medicine plaident en faveur de l’efficacité et de l’intérêt potentiel de ces trithérapies. Le premier (Davies et al) (1) a testé la trithérapie VX-659–tezacaftor–ivacaftor dans deux génotypes de la maladie, en l’occurrence Phe508del-MF (minimal function) incluant les hétérozygotes et Phe508del–Phe508del parmi les plus fréquents. Les relations dose-effet ont été étudiées au passage. La trithérapie d’une durée de 4 semaines a eu un effet variable sur le VEMS selon le génotype : (1) jusqu’à + 13,3 points (p < 0,001) (Phe508del–MF) ; (2) + 9,7 points par rapport au traitement basal par tezacaftor–ivacaftor sous l’effet de l’addition de VX-659. Des résultats voisins ont été obtenus dans le second essai (Keating et coll.) (2), mené contre placebo au sein d’une cohorte comparable en suivant un protocole identique, avec une autre molécule correctrice de CFTR, en l’occurrence VX-445. Là aussi, au terme de 4 semaines de trithérapie, le VEMS a augmenté de 13,8 points dans le cas du génotype Phe508del–MF group (p < 0,001), versus 11,0 points avec le génotype Phe508del–Phe508del après addition de VX-445 (p < 0,001). Dans les deux études, les concentrations de chlore dans la sueur ont diminué parallèlement, cependant que les scores fonctionnels respiratoires s’amélioraient. L’acceptabilité s’est avérée globalement satisfaisante, les évènements indésirables étant, dans leur immense majorité, légers ou modérés. Dans l’essai VX-445, le traitement n’a été interrompu que chez 3 patients sur 122 en raison des effets indésirables et, dans l’autre étude, cette éventualité ne s’est pas présentée.

Un grand espoir

Ces données, qui émanent de deux études de phase 2 concordantes par leurs résultats, représentent une avancée majeure dans le traitement de la mucoviscidose. Les trithérapies proposées s’attaquent aux mécanismes moléculaires de la maladie en corrigeant le dysfonctionnement des protéines transmembranaires CFTR. L’espoir est grand d’améliorer le pronostic fonctionnel et vital de la plupart des formes cliniques symptomatiques, puisque la mutation Phe508del est rencontrée dans près de deux tiers des cas. Les essais de phase 3 d’ores et déjà en cours vont répondre d’ici peu aux interrogations qui subsistent sur l’efficacité de ce traitement au long cours, notamment son impact sur les surinfections et la détérioration de la fonction respiratoire, deux facteurs pronostiques majeurs. La révolution thérapeutique est en marche…

Dr Philippe Tellier

Références
1. Davies JC et coll. : VX-659-tezacaftor–ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles. N Engl J Med 2018; 379: 1599-611.
2. Keating D et coll. : VX-445–tezacaftor–ivacaftor in patients with cystic fibrosis and one or two Phe508del alleles. N Engl J Med 2018; 379: 1612-20.

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