Mutation génétique d’embryons humains corrigée par CRISPR-Cas9

C’est fait. Des chercheurs américains ont réussi à modifier une mutation génétique dans des embryons humains viables et viennent de publier leurs travaux dans Nature.

Après les études récentes chinoises, l’équipe de Mitalipov s’est attaquée au gène MYBPC3. La mutation de ce gène, dont la transmission est dominante, conduit à une cardiomyopathie hypertrophique responsable de décès subit chez les sujets jeunes.

Le désormais célèbre système CRISPR-Cas9 a besoin d’une séquence d’ARN guide et d’une enzyme, une nucléase Cas dont la plus utilisée est Cas9. La cible spécifique du génome à modifier est déterminée par un ARN guide qui former un complexe avec Cas9, afin de couper l’ADN dans les régions ciblées, d’où son nom de ciseau moléculaire. L’ADN va alors se réparer grâce à un modèle introduit, généralement avec le système CRISPR-Cas9.

Des résultats prometteurs

Le gène MYBPC3 a été réparé dans la majorité des cas en utilisant le modèle du gène sain de l’ovocyte et non de l’ADN synthétique intégré avec CRISPR-CAS9.

Sur 58 embryons testés, 42 n’étaient plus porteurs de la maladie avec 2 copies normales du gène MYBPC3. La moitié des embryons ont pu évoluer au stade blastocyste, montrant ainsi que les modifications du gène ne bloquaient pas le développement. Les embryons testés n’avaient pour vocation d’être implantés.

De plus, les chercheurs ont introduit les spermatozoïdes porteurs du gène défectueux en même temps que CRISPR-Cas9 dans les ovocytes sains, alors que dans les études préalables la fécondation de l’ovocyte avait lieu avant d’introduire les ciseaux moléculaires.

Cette nouveauté a pour objectif d’essayer d’éviter la création de mosaïque. En effet, si une correction de mutation intervient pendant le développement de l’embryon, elle peut n’être prise en compte que par une partie des cellules, ainsi un embryon peut être composé de différents types de cellules génétiquement modifiées.

De fait, dans l’étude, seulement un embryon était porteur d’une mosaïque. Par comparaison, 13 des 54 embryons testés avaient une mosaïque si le système CRISPR-Cas9 avait été injecté 18 heures après fécondation.

De plus, « l’effet bord » ou « off-target mutations » consistant à des coupures ou des remplacements non souhaités dans d’autres gènes et donc à des dégradations collatérales non maîtrisées de l’ADN a été contré car un seul gène était ciblé.

Et après ?

Ces travaux ont montré que l’intégrité génomique des embryons était maintenue après l’action de CRISPR-Cas9, mais, bien sûr, des optimisations sont encore nécessaires, notamment en termes de sécurité concernant les mosaïques ou les off-target avant d’envisager de pouvoir utiliser cette technologie comme thérapie génique. Sans compter les problèmes éthiques posés…

Dr Sylvie Coito

Référence
Ma H et coll. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos. Nature 2017. doi :10.1038/nature23305

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