Peut-on prévenir les exacerbations de l’asthme en multipliant les doses de corticoïdes inhalés ?

Les corticoïdes inhalés jouent un rôle capital dans le contrôle et la stabilisation de la maladie asthmatique, chez l’enfant comme chez l’adulte. Cependant, malgré cette corticothérapie, il n’est pas rare d’observer des poussées évolutives souvent liées à des infections virales ou bactériennes. D’autres facteurs déclenchants sont le défaut d’observance, l’exposition aux allergènes ou encore la pollution atmosphérique. Les manifestations cliniques de ces exacerbations de la maladie sont assez variables, mais le plus souvent, il s’agit d’une majoration des symptômes asthmatiques ou encore d’un déclin transitoire de la fonction respiratoire. Quoi qu’il en soit, elles ont plusieurs conséquences fâcheuses, qu’il s’agisse de la dégradation de la qualité de vie, des coûts induits ou encore du retentissement sur les structures et les fonctions pulmonaires. Dans ces conditions, leur prévention est, de l’avis de tous, un objectif thérapeutique prioritaire (1).

Deux essais randomisés récemment publiés dans le New England Journal of Medicine permettent de répondre à une question-clé : l’augmentation substantielle de la dose de corticoïdes inhalés, dès l’apparition des premiers signes de la poussée évolutive, en quelque sorte quand le feu passe à l’orange (yellow zone) est-elle une solution ? Le rapport bénéfice/risque de cette réponse mérite d’être évalué le plus précisément possible, car la corticothérapie inhalée est à l’origine d’évènements indésirables en partie dose-dépendants. Les deux essais contrôlés évoqués répondent à la même question, mais ils diffèrent quelque peu par leur protocole expérimental, les patients inclus et les résultats. 

Essai chez des enfants en quintuplant les doses quand la poussée menace

La première étude menée à double insu (2) a inclus 254 enfants âgés de 5 à 11 ans, tous atteints d’un asthme chronique léger ou modéré traité par des corticoïdes inhalés administrés à faibles doses. Dès l’apparition des signes de la série « feu orange », deux groupes ont été constitués par tirage au sort : (1) maintien des corticoïdes à faibles doses ; (2) doses quintuplées. Le critère de jugement primaire était la survenue d’une exacerbation nécessitant une corticothérapie orale. Les résultats sont décevants : l’augmentation substantielle de la dose de corticoïdes inhalés n’a eu aucun effet significatif sur la fréquence des poussées évolutives ou leurs symptômes, pas plus que sur les doses d’agonistes bêta-adrénergiques ou le délai avant la survenue des exacerbations. L’exposition totale aux corticoïdes a été majorée de 16 % dans le groupe 2 où la croissance a été ralentie (de 0,23 cm/an).

Essai chez des adolescents et adultes avec des doses quadruples

Le second essai (3) a inclus 1 922 adolescents et adultes atteints d’un asthme avéré traité par les corticoïdes inhalés, mais sa méthodologie est à la fois plus complexe et plus critiquable que celle de l’essai précédent. Il s’agit en effet d’une étude randomisée pragmatique ouverte, menée dans le monde réel et le tirage au sort est intervenu quand les patients ont signalé une détérioration du contrôle de leur maladie, ce qui n’est pas vraiment le feu orange de l’essai précédent. Le recours aux agonistes bêta-adrénergiques a été autorisé selon les besoins, dans les limites usuelles. Quoi qu’il en soit, lors de la phase d’instabilité, deux groupes ont été constitués : (1) maintien du traitement habituel; (2) quadruplement de la dose de corticoïdes inhalés. Le critère de jugement primaire était le délai écoulé avant la survenue d’une poussée évolutive sévère. Cette éventualité a concerné 52 % des patients du groupe 1 et 45 % de ceux du groupe 2, soit un odds ratio ajusté de 0,81. La différence intergroupe est réelle, mais peu significative en termes de bénéfice clinique (3), d’autant que les évènements indésirables respiratoires ont été plus fréquents dans le groupe 2. Ces résultats décevants mériteraient cependant d’être complétés par d’autres études au sein d’une population comparable.

Un échec dans les deux cas

Que conclure de ces deux essais quelque peu différents par la méthodologie, le profil des patients et les résultats? En premier lieu, l’augmentation des doses de corticoïdes inhalés (x 4 ou 5) ne permet pas de prévenir les poussées évolutives de l’asthme, sauf, peut-être dans des sous-groupes restreints qui restent à déterminer si l’on se réfère au second essai (1,2). En second lieu, il convient de souligner la grande hétérogénéité des dites poussées, en termes de facteurs déclenchants et d’interactions phénotypiques. Les stratégies préventives futures doivent intégrer ces facteurs, notamment et idéalement le phénotypage des exacerbations, autant que leur impact sur les voies aériennes, à l’instar des méthodes utilisées dans la BPCO (1).

Dr Peter Stratford

Références
1) Bardin PG. : Escalating Inhaled Glucocorticoids to Prevent Asthma Exacerbations. N Engl J Med., 2018; 378: 950-952. doi: 10.1056/NEJMe1800152.
2) Jackson DJ et coll. : Quintupling Inhaled Glucocorticoids to Prevent Childhood Asthma Exacerbations. N Engl J Med., 2018; 378:891-901. doi: 10.1056/NEJMoa1710988.
3) McKeever T et coll. Quadrupling Inhaled Glucocorticoid Dose to Abort Asthma Exacerbations. N Engl J Med., 2018; 378: 902-910. doi: 10.1056/NEJMoa1714257.

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