Quel impact du microbiome sur le risque d’obésité et de diabète ?

L’obésité et le diabète sucré de type 2 sont étroitement corrélés à des facteurs génétiques et au mode de vie. Dans le même temps, les gènes du microbiome humain joueraient aussi un rôle majeur dans leur physiopathologie. Il est ainsi avéré que les bactéries intestinales interviennent dans la synthèse des vitamines et des amino acides indispensables ainsi que dans la dégradation des toxines. Et, des travaux réalisés ces dix dernières années laissent entrevoir une influence du microbiome sur la santé humaine beaucoup plus marquée.

Depuis sa naissance, chaque être humain coexiste, de fait, avec les microbes. Et un adulte héberge, dans son organisme, davantage de microorganismes que ses 13 trillions de cellules humaines. Plus important encore, ces cellules (constitutives du microbiote) possèdent environ 250 à 800 fois plus de gènes (le microbiome) que la totalité des cellules humaines. Or, ce microbiome synthétise des protéines, dont des hormones et des neuro transmetteurs, et, également des protéines de l’inflammation pouvant passer dans la circulation sanguine et affecter la santé humaine. Il interviendrait ainsi dans la genèse de nombre de pathologies majeures, au premier rang desquelles l’obésité et le diabète.

Plus de calories absorbées ?

L’impact du microbiote sur l’obésité pourrait, en première analyse, être lié à la quantité de calories absorbées. En effet, l’organisme humain absorbe aisément les sucres simples apportés par l’alimentation. Mais faute d’enzymes spécifiques, il ne peut digérer des polysaccharides alimentaires plus complexes. Les enzymes microbiens ont souvent cette capacité, transformant les ingesta en source d’énergie facilement assimilable, dont des mono saccharides et des acides gras à courte chaine. Environ 90 % des bactéries intestinales appartiennent à un des deux embranchements microbiens représentés par les Bacteroidetes et les Firmicutes. Ces derniers tendent à générer plus d’énergie exploitable que les Bacteroidetes. Or, les obèses ont une proportion plus grande de Firmicutes, tout comme les rongeurs soumis à une alimentation riche en graisses.

Quid de la transplantation de microbiome ?

Plusieurs expériences suggèrent que le microbiome affecte grandement la survenue d’une obésité chez les mammifères. En premier lieu, la transplantation, chez des souris maigres et indemnes de germes, de microbiome provenant de souris obèses ou maigres, n’ aboutit pas aux mêmes résultats. On constate, en effet, dans les 2 semaines suivant la transplantation, que les souris ayant reçu le microbiome de souris obèses deviennent-elles même obèses tandis que celles chez qui a été apporté du microbiome de souris maigres ne prennent pas de poids. Dans le même ordre, on peut noter que l’infusion dans les intestins de souris indemnes de germes, de microbiome issu d’animaux de ferme élevés de façon conventionnelle, aboutit, dans les 14 jours, sans augmentation de l’apport énergétique quotidien, à un gain de près de 60 % de la masse grasse et à la survenue d’une insulinorésistance chez les souris transplantées. Il a été aussi comparé des souris obèses ayant subi une intervention de chirurgie bariatrique avec by pass gastrique Roux en Y (RYGB) et des souris ayant subi une chirurgie fantôme. On retrouve chez les animaux RYGB une perte de poids couplée à des modifications caractéristiques de leur microbiome, non observées chez les souris avec simulacre de chirurgie bariatrique.

Dans un second temps, le transfert de bactéries intestinales post RYBG vers des souris témoin, est cause d’une perte pondérale, en règle toutefois moindre que chez les animaux RYGB. En dernier lieu, il fut prélevé, chez des paires de jumeaux, le plus souvent homozygotes, dont l’un était obèse, des échantillons de fèces secondairement administrés à des souris élevées sans germe. Celles ayant reçu des selles venant d’obèses développèrent un excès de masse corporelle et celles ayant été infusées avec des fèces d’individus maigres restèrent maigres. Autre constatation, quand 2 types de souris, obèses et maigres, sont élevées ensemble, les souris obèses tendent à perdre du poids et leur flore s’apparente progressivement à celle des souris maigres, suggérant que la flore des animaux sans excès pondéral domine celle des rongeurs obèses.

Ces données expérimentales confirment donc le rôle possible du microbiome digestif dans l’obésité. Mais, a contrario, l’obésité pourrait, à son tour, influer sur le microbiome. Ainsi, chez les obèses en cure diététique avec perte pondérale, la proportion de Bacteroidetes tend à augmenter. Mais quand ils reviennent à leur régime alimentaire précédent, les Firmicutes augmentent à nouveau.

Inflammation chronique et insulinorésistance

Par le biais, en autre, d’une inflammation de basse intensité, le microbiome digestif pourrait   également jouer un grand rôle dans le diabète de type 2. L’augmentation de l’absorption des hydrates de carbone n’en serait pas le seul mécanisme. Un rapport élevé Firmicutes sur Bacteroidetes intervient aussi dans la production d’acides gras libres à courte chaine. La synthèse d’acétate est alors augmentée tandis que celle de butyrate tend à baisser. Or, une élévation du taux sanguin d’acétate entraine une insulino résistance et la synthèse gastrique de ghreline, hormone stimulant l’appétit. Un taux faible de butyrate est, quant à lui, facteur d’inflammation chronique, pouvant conduire à un certain degré d’insulinorésistance. De plus, cette inflammation tend à fragiliser les jonctions cellulaires endothéliales, donc à faciliter le passage circulatoire d’endotoxines, avec activation du système immunitaire, résistance à l’insuline et prise de poids. Chez le diabétique de type 2 , il est, en clinique humaine, de la même façon, retrouvé un pourcentage réduit d’espèces microbiennes productrices de butyrate, quelle que soit l’ethnie, le sexe ou les médicaments ingérés et, notamment, la metformine. Un travail prospectif conduit chez des nourrissons ayant reçu, dans les premiers mois de leur vie, des probiotiques, retrouverait une baisse des auto-anti corps anti-Langerhans, suggérant un possible impact du microbiome sur le diabète de type 1. A l’inverse, certaines espèces bactériennes, dont Akkermansia muciniphila, pourraient exercer un rôle protecteur en diminuant l’inflammation adipocytaire et en améliorant la signalisation insulinique. A ce jour, une étude menée chez l’homme pourrait témoigner d’un lien de causalité, et non d’une simple association, entre microbiome et diabète de type 2. Après élimination de la flore digestive chez des individus, par lavage au polyéthylène glycol, l’infusion intestinale par sonde gastro duodénale de leurs propres fèces ou de celles d’individus maigres entraine, dans ce dernier groupe uniquement, de façon transitoire et en importance variable, une proportion plus forte de microbes synthétisant le butyrate et une augmentation de la sensibilité à l’insuline.

Il est donc très probable que le microbiome intestinal affecte le risque de survenue d’une obésité et/ou d’un diabète de type 2, voire celles d’autres maladies comme l’athérosclérose. Mais la démonstration de cet effet reste, à ce jour, éminemment délicate de par les nombreuses interactions existantes entre gènes humains, microbiens et régime alimentaire. Il est possible que de nouvelles techniques, telles le séquençage rapide des acides nucléiques apportent des outils permettant de mieux analyser l’influence du microbiome sur la santé humaine et ainsi d’agir préventivement sur de nouveaux facteurs de risque.

Dr Pierre Margent

Références
Komaroff AL: The Microbiome and Risk for Obesity and Diabetes. JAMA 2016. Publication en ligne le 22 décembre 2016.

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Vos réactions (1)

  • Questions de terminologie

    Le 20 février 2017

    Merci pour cette recension détaillée de la publication du JAMA.
    J'en profite pour préciser qu'il paraît souhaitable d'utiliser sur ce sujet d'avenir une terminologie adéquate :
    - un biote est une population d'êtres vivants caractéristique d'un biotope ; le microbiote intestinal est ainsi la communauté des micro-organismes de toutes sortes qui peuple habituellement le tube digestif ;
    - un microbiome est, pour les francophones, un métagénome microbien ; les américains utilisent ce terme pour désigner le microbiote correspondant, mais ce n'est qu'un snobisme américain pour parler du "microbiota" - que disent très correctement les microbiologistes anglophones.

    Dr Pierre Rimbaud

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