Quels troubles de l‘humeur sous inhibiteurs de la 5 alpha-réductase prescrits pour une HBP ?

L’hyperplasie bégnine de prostate (HBP) est la principale cause de symptômes des voies urinaires inférieures ; elle affecte environ un homme sur quatre après 70 ans. Les inhibiteurs de la 5 alpha-réductase (5 ARI) sont, alors, fréquemment utilisés car tendent à diminuer le volume de la prostate, la symptomatologie urinaire et à prévenir les complications potentielles de l’HBP. Deux molécules sont disponibles, d’égale efficacité, le finastéride et le dutastéride mais, ces dernières années, plusieurs essais cliniques, rapports ou études après mise sur le marché ont fait état d’un risque accru de suicide, auto- mutilation ou dépression avec ce type de médicaments. En effet, la 5 alpha-réductase intervient dans la synthèse de plusieurs stéroïdes neuro-actifs, en autre l’alloprégnanolone dont le taux est abaissé chez les hommes déprimés. De plus, un taux bas de 5 alpha réductase a été observé dans le cortex pré frontal de sujets déprimés.

Une étude rétrospective de population a été conduite auprès d’hommes âgés résidant en Ontario (Canada) afin de préciser l’association possible entre 5 ARI et suicide, auto mutilation ou dépression. Les données sont issues de plusieurs sources administratives de bonne fiabilité. Elles concernent 93 197 hommes, âgés de 66 ans et plus (âge médian : 75 ans, IQR : 70- 80 ans) chez qui avait été initiée une prescription de 5 ARI entre Janvier 2003 et Décembre 2013. Ils ont été appariés, suivant un score de propension à très nombreuses variables, à un nombre égal d’hommes non traités par 5 ARI. Ont été exclus de l’analyse ceux qui avaient déjà eu des 5 ARI dans les 2 ans précédents, ceux traités par plusieurs molécules de cette classe pharmaceutique, les individus de moins de 65 ans ainsi que ceux hospitalisés ou ayant consulté un service d’urgence juste avant leur inclusion.

Le critère essentiel était le taux de suicide, sous et sans 5 ARI. Les autres critères étaient le taux d’auto mutilation (qui incluait les tentatives de suicide) et de dépression. Le suivi a été d’au moins 12 mois sous traitement, prolongé par une période de 12 mois post 5 ARI. La présence d’antécédents de maladies mentales, comorbidités graves, dépressions, addictions…était également répartie entre les 2 bras. Le dutastéride a été utilisé 48 505 fois (52,0 %), le finastéride 44 692 (48,0 %).

Pas plus de suicides mais davantage de tentatives de suicide et de dépressions dans les 18 premiers mois

Tant chez les sujets exposés que chez les témoins, le risque absolu de suicide a été très faible et non statistiquement différent, le Hazard Ratio, HR, se situant à 0,88 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,53- 1,45). Par contre, chez ceux traités par 5 ARI, le risque d’auto mutilation est, significativement, plus élevé (HR à 1,88 ; IC entre 1,34 et 2,64), tout comme le risque de survenue d’une dépression (HR à 1,94 ; IC : 1,73- 2,16), dans les 18 premiers mois suivant le début de la consommation d’inhibiteurs. Au-delà de 3 semestres, on ne retrouve plus de différence significative pour le risque d’auto mutilation ; le risque de dépression induite diminue tout en restant présent (HR : 1,22 ; CI : 1,08- 1,37). L’augmentation absolue du taux de survenue de ces 2 événements est, respectivement, de 17/ 100 000 patients- années et de 237 / 100 000 patients- années. On ne peut déceler de différences de risque entre dutastéride et finastéride. Une analyse post hoc, après exclusion des patients avec antécédents de cancer prostatique, ne modifie pas les résultats globaux.

Cette publication récente du JAMA Intern Med rapporte donc l’analyse d’une cohorte rétrospective d’environ 186 000 hommes âgés de 66 ans au moins, appariés très exactement, traités pour moitié par un 5 ARI. Il résulte de ce travail que le risque de suicide n’est pas, de façon statistiquement significative, augmenté en cas de prise régulière de 5 ARI pour HBP, même en présence d’antécédents de dépression ou de prise antérieure d’anti dépresseurs, le taux de suicide se situant vers 15/100 000, proche de celui de la population générale de l’Ontario. Par contre, on constate une augmentation probante du risque d’auto- mutilation et de nouvelle dépression dans les 18 mois suivant l’initiation d’un traitement par 5 ARI, ces résultats étant observés à la fois sous finastéride et sous dutastéride. Ces données sont à rapprocher de celles issues de 2 essais randomisés, contrôlés sous placebo, antérieurement publiés, dans le cadre du traitement préventif du cancer prostatique. L’un, de Moin pour et collaborateurs, n’avait rapporté aucune différence dans différents domaines de santé mentale après 7 ans de prise de finastéride tandis que celui d’Unger avait retrouvé une modeste élévation du risque de dépression sous finastéride (HR : 1,10 ; IC : 1,01- 1,19). Ce travail est aussi à mettre en parallèle avec une étude qui, en 2002, avait rapporté la possibilité de dépression allant de modérée à sévère, chez des hommes jeunes traités par finastéride pour alopécie.

On relève, dans cette publication, plusieurs points forts mais aussi quelques limites. Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective, comparative, selon un appariement par score de propension très précis, multi variable. La période d’observation a été longue et complétée par une période post 5 ARI. Les données étaient très fiables, provenant des registres administratifs canadiens. A l’inverse, il a pu se produire des erreurs de classification et des facteurs confondants ont pu être présents. Il est aussi envisageable que l’incidence réelle des suicides ait pu être sous-estimée et celle des dépressions mal appréciée. Enfin, on doit signaler que la compliance médicamenteuse, n’a pas été directement mesurée durant la période de prise de 5 ARI.

Le risque, accru, de dépression et d’automutilation sous 5 ARI, est donc significatif mais modeste. Il ne doit pas dissuader de recourir à ce type de traitement en cas d’indication appropriée mais doit entrainer à une vigilance et à un arrêt en cas de survenue d’événements pathologiques affectant la santé mentale.
En conclusion, à partir de l’analyse d’une vaste cohorte d’hommes âgés de 66 ans ou plus, il est possible de conclure que le risque de suicide n’est pas augmenté en cas de prise de 5 ARI. Toutefois, le risque d’automutilation et de dépression est accru, comparativement à celui d’hommes non exposés à cette classe thérapeutique, imposant lors de leur survenue, l’arrêt de ces médicaments.

Dr Pierre Margent

Référence
Welk B et coll. : Association of Suicidality and Depression with 5 alpha- Reductase Inhibitors. JAMA Intern Med., 2017 ; 177 : 683-691. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.0089.

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Vos réactions (1)

  • Mourir cela n'est rien , mais vieillir ô vieillir !

    Le 12 novembre 2017

    La dépression sous inhibiteurs me fait penser, tout de suite, aux dernières paroles de Jacques Brel :

    Mourir au cou d'une blonde
    Là où rien ne se passe
    Où le temps nous dépasse
    Où le lit tombe en tombe
    Mourir insignifiant
    Au fond d'une tisane
    Entre un médicament
    Et un fruit qui se fane
    Mourir cela n'est rien
    Mourir la belle affaire
    Mais vieillir... ô vieillir

    Presque tous les hommes, après 70 ans, ont une pathologie prostatique. Et l’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) y est au premier plan. Ce n’est bien qu’en vieillissant qu’apparaissent adénomes et cancers de la prostate. Ce sont ces affections pénibles qui rendent la vieillesse difficile à vivre.

    Autrefois, on prescrivait à ces patients âgés des extraits de plantes : graines de courge, extraits commercialisés de plantes malgaches ou californiennes, curcuma ici à La Réunion où je suis retraité.

    Le docteur Jean-Michel Morel, qui enseigne la phytothérapie à la faculté de Besançon, recommande les racines d'orties. Les sommités fleuries de l’épilobe du col de Freland, ou des Alpes ont été préconisées par le docteur Kurt Hostettmann, éminent chercheur en phytomédicaments.

    Des nouvelles firmes les commercialisent avec une publicité lancinante. Est-ce en raison des effets secondaires des nouveaux médicaments : alpha bloqueurs, inhibiteurs des réductases, inhibiteurs des PDE 5 ?

    Est-ce la peur de l’opération de l’adénome ? C’est pourtant la seule bonne solution en cas de rétention totale de l’urine. Roger Couvelaire l’avait déjà affirmé dans les années 60.

    La 5-alpha réductase est une oxydoréductase qui catalyse la réaction qui transforme la testostérone en DHT ou androstanolone une hormone androgène aux effets intracellulaires modulés par les récepteurs des androgènes alors que la testostérone circulante voyage sous protection d’une protéine, la SHBG.

    Elle possède deux isozymes (SRD5A1 and SRD5A2).

    La finastéride et la dutastéride sont des inhibiteurs de 5-alpha réductase (isozyme de type 2 pour la finastéride et de type 1 et 2 pour la dutastéride).

    Comme ils réduisent les effets de la DHT, on peut considérer qu’ils sont responsables d’une sorte de castration incomplète au moins pour tous les organes munis de récepteurs des androgènes.

    C’est pourquoi, ils ont été proposés, non pas pour réduire le risque de cancer de la prostate, ce dernier dépendant d’une erreur de photocopie de l’ADN en ARN.

    Mais pour réduire l’activité de ces cancers. Ils sont efficaces dans la réduction d’activité des formes de bas grade. Mais ils sont inefficaces à réduire complètement les activités des cancers de haut grade.

    En réduisant les activités sécrétoires des cellules prostatiques ils diminuent le volume de la prostate. C’est ainsi qu’ils réduisent la symptomatologie urinaire.

    Deux molécules sont disponibles, d’égale efficacité prostatique, le finastéride et le dutastéride. Cependant elles apportent les effets d’une andropause avec notamment l’impuissance sexuelle.

    Plusieurs essais cliniques, rapports ou études après mise sur le marché ont fait état d’un risque accru de suicide, automutilation ou dépression avec ce type de médicaments.

    Quoi d’étonnant à ce que des hommes mis brutalement en andropause soient d’humeur sombre et que certains en viennent à se suicider.

    Mourir cela n'est rien
    Mourir la belle affaire
    Mais vieillir... ô vieillir

    Des données issues de plusieurs sources administratives de bonne fiabilité, montrent pour 93.197 hommes, âgés de 66 ans et plus (âge médian : 75 ans, IQR : 70- 80 ans) chez qui avait été initiée une prescription de 5 ARI entre Janvier 2003 et Décembre 2013 un taux de suicide, sous et sans 5 ARI.

    Tant chez les sujets exposés que chez les témoins, le risque absolu de suicide a été très faible et non statistiquement différent, le Hazard Ratio, HR, se situant à 0,88 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,53- 1,45).

    On ne peut déceler de différences de risque entre dutastéride et finastéride.

    Voilà si vous craignez une adénomectomie choisissez la chirurgie, c’est moins conséquent sur votre moral.

    Dr Jean Doremieux

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