Radiochimio ou chimio simple pour le Hodgkin de l’enfant ?

Le lymphome de Hodgkin (LH) pédiatrique, traité à un stade précoce, est, de nos jours, de très bon pronostic, les taux de survie sans événement pathologique dépassant 80 % et la survie globale (SG) 95 %. La combinaison chimiothérapie (CT) et radiothérapie (RT) est, toutefois, associée à une augmentation des effets secondaires, en grande partie liée à la RT (effets toxiques cardio-pulmonaires, cancers secondaires, retentissement sur la croissance, troubles endocriniens, infertilité…). Ces effets iatrogènes ont conduit, dans plusieurs essais cliniques successifs, à proposer une diminution du recours à la RT, tant chez les adultes que chez les enfants souffrant d’un LH à un stade précoce. Il faut cependant déplorer que, chez l’enfant, l’on ne dispose pas, de nos jours, de standard de soins bien définis, entre CT seule ou thérapeutique à modalités combinées (TMC), associant CT puis RT.

Un travail a été mené dans le but de préciser si la TMC était associée à une amélioration de la SG dans le LH pédiatrique diagnostiqué précocement. En seconde analyse, il a été tenté de préciser les facteurs clinicopathologiques pouvant influer sur la survie. Il s’est appuyé sur les données du National Cancer Database (NCDB), registre regroupant 1 600 établissements hospitaliers US et couvrant plus de 70 % de tous les nouveaux cas de cancer survenant aux USA. Le NCDB permet un accès, désidentifié, à de multiples informations, tant socio-démographiques que concernant le diagnostic et la prise en charge thérapeutique des LH de l’enfant.

Entre le 1er Janvier 2004 et le 31 Décembre 2015, il a été recensé 11 546 jeunes patients de 21 ans au plus atteints de LH. Après exclusions diverses (stade III et IV, LH de forme non classique, CT non précisée…), la cohorte finale comprend 5 657 malades.

L’analyse statistique a été conduite entre Mai et Novembre 2018. Elle a permis d’établir  des courbes de survie selon la méthode Kaplan-Meyer et de calculer les hazards ratios non ajustés et ajustés entre les 2 sous-groupes de jeunes patients traités par TMC ou par monochimiothérapie. De très nombreux facteurs confondants potentiels ont été pris en compte, tels que l’âge, le sexe, l’origine ethnique du patient, le niveau d’éducation et celui des ressources de la famille, les caractéristiques propres de l’hémopathie, l’année du diagnostic ou encore l’existence d’une couverture par une assurance maladie. Une analyse de sensibilité s’est focalisée plus particulièrement sur le devenir des sujets à très faible risque, de stade I-IIA.

Au sein de la cohorte d’étude, avec une forme classique de LH pédiatrique, on dénombre 3 004 filles et 2 596 garçons, l’information concernant le sexe étant absence dans 57 observations. L’âge moyen (DS), lors du diagnostic, était de 17,1 (3,6) ans. La majorité étaient blancs. Au total 2 845, soit 50,3 % des malades ont reçu une RT après CT, la dose médiane administrée étant de 21,0 Gy. De façon statistiquement significative, il apparaît que les garçons ont été plus souvent traités par TMC (respectivement 48,1 vs 43,6 %, p < 0,001). Ils étaient aussi, dans l’ensemble plus jeunes (38,7 % vs 30,4 % ayant moins de 16 ans, p < 0,001) ; ils présentaient plus souvent un stade II (86,7 vs 84,5 %, p = 0,02) et étaient également plus fréquemment couverts par une assurance maladie (72,6 vs 69,3 %, p = 0,002). Dans la grande majorité des cas, l’histologie était de type scléro-nodulaire et sans symptomatologie B.

Un léger gain en terme de taux de survie globale avec un traitement combiné

Après un suivi médian de 5,1 ans, la pratique d’une TMC a été associée à un gain en termes de SG, le HR s’établissant à 0,58 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 0,44- 0,78). Le taux de survie est respectivement à 97,3 % (IC : 96,4- 97,9%) après TMC face à 94,5 % (IC : 93 ,8- 95,8 %) en cas de monochimiothérapie (p < 0,001). Les facteurs significativement associés à la survie sont l’âge, la présence de signes généraux (signes B), la nécessité secondairement d’une greffe et l’existence ou non d’une assurance maladie. La mortalité a été plus forte chez les enfants noirs, le HR s’établissant à 1,63 (IC : 1,09- 2,42 ; p = 0,02). Après ajustement des facteurs confondants potentiels, le HR s’établit à 0,57 (IC : 0,42- 0,78 : p < 0,001). On a pu noter que les malades présentant une forme scléro-nodulaire ont eu, dans l’ensemble, une survie à 5 ans légèrement moindre que ceux avec forme à cellularité mixte (respectivement 97,1 vs 98,3 %). Les résultats sont similaires en intention de traiter ou après analyse multi variée. Une analyse de sensibilité a révélé que les malades à risque faible, stade I-II ainsi que les adolescents et adultes jeunes sont ceux qui bénéficient le plus du recours à la TMC. Enfin, de façon globale, le recours à cette stratégie s’est fait considérablement plus rare au fil des années, passant de 59,7 % en 2004 à 34,9 % en 2015, en l’absence de stratégie probante pour les formes précoces de LH de l’enfant.

Ainsi ce travail révèle-t-il qu’en cas de LH classique à un stade précoce, les patients ayant bénéficié d’un TMC ont eu une meilleure survie globale comparativement à ceux traités par monochimiothérapie, après contrôle de multiples facteurs confondants potentiels. L’amélioration a été, en valeur absolue, de 2 % à 5 ans, la SG étant calculée respectivement à 97 vs 95 %, soit un nombre de malades nécessaires à traiter de 50. Ces résultats, tirés d’une cohorte pédiatrique, rejoignent ceux préalablement établis chez les adultes souffrant d’une maladie de Hodgkin classique. Il est aussi précisé que le bénéfice le plus important apporté par le TMC concerne les malades de sexe masculin et en stade II. D’autres études restent nécessaires pour mieux analyser l’importance du type histologique, scléro-nodulaire ou à cellularité mixte.

Parmi les cancers pédiatriques, le LH est, de loin, celui qui expose au plus grand risque de développer des effets iatrogènes tardifs, dans environ 50 % des cas à 30 ans, tels que cancers secondaires, dysfonction thyroïdienne, cardiopathies…Il s’agit là de conséquences à la fois de la CT (par adriamycine et bléomycine notamment) et de la RT thoracique. Il importe toutefois de signaler que les techniques de RT ont grandement progressé, ne délivrant plus qu’environ 50 % des doses utilisées il y a 30 ans. Par ailleurs il s’agit d’une étude rétrospective. Plusieurs facteurs pronostiques comme le nombre de sites ganglionnaires envahis, le volume tumoral, la présence d’une fièvre, la vitesse de sédimentation et l’albuminémie n’ont pas été pris en compte. La tomodensitométrie par émission de positrons n’a pas été utilisée pour apprécier la réponse intermédiaire après CT première et ainsi guider la thérapeutique ultérieure et/ou mieux cerner ainsi les indications d’une RT de consolidation. Surtout, le suivi moyen est de 5 ans, trop faible pour déterminer les effets secondaires tardifs et la survie à très long terme.

En conclusion, les patients pédiatriques, et notamment les adolescents porteurs d’un LH à un stade précoce ont, sous TCM, une survie globale légèrement plus importante que sous monochimiothérapie. Cependant, il est constaté, au fil des années, un moindre recours aux traitements combinés, conséquence de biais possibles dans nombre d’essais cliniques conçus afin d’éviter une RT de consolidation dans les formes précoces de LH. De futures études cliniques restent donc à venir pour mieux définir la place de la RT de consolidation après CT dans les stades précoces de LH pédiatriques.

Dr Pierre Margent

Référence
Jhawar SR et coll. : Association of Combined Modality Therapy vs Chemotherapy Alone with Overall Survival in Early-Stage Pediatric Hodgkin Lymphoma. JAMA Oncol. Published online, January 3, 2019.

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