SARS-CoV-2 : quelles mutations peuvent retentir sur l’efficacité des anticorps neutralisants ?

Au sein des structures protéiques qui composent le SARS-CoV-2, il en est une qui joue un rôle crucial dans ses interactions avec les membranes cellulaires de l’hôte : il s’agit du domaine de liaison au récepteur, le RBD (receptor-binding domain) situé au niveau des spicules qui hérissent la surface de l’enveloppe virale. Ce RBD fait partie de la sous-unité S1 de la protéine Spike (S) qui est la cible privilégiée des vaccins et des anticorps neutralisants.

Cette architecture moléculaire complexe permet au virus de s’arrimer à la cellule et il est clair que toute mutation des gènes codant pour la protéine Spike va influer sur sa contagiosité, voire sa létalité. La surveillance des souches virales planétaires par le séquençage génomique a ainsi permis d’identifier des variants qui ont tôt fait de dominer la scène en « écrasant » les souches concurrentes comme le montre l’évolution actuelle de l’épidémie de Covid-19 au Royaume-Uni et en Afrique du Sud.

La contagiosité renforcée de la maladie est à l’origine d’une troisième vague au Royaume-Uni qui inspire la plus grande en Europe continentale, d’autant que ce variant dit VoC 202012/01 a été identifié en France, ainsi qu’un autre dit 501Y.v2, initialement identifié en Afrique du Sud. La prolongation de l’épidémie est de fait propice à l’émergence de mutations de plus en plus nombreuses qui pourraient compromettre l’efficacité des vaccins, même si les informations officielles actuelles se veulent rassurantes. Cependant, l’immense majorité de ces mutations n’a aucun effet sur le comportement du virus en termes de contagiosité ou de mortalité.

Une prépublication qui retient l’attention

Une étude étatsunienne mise en ligne sous la forme d’une prépublication sur le site spécialisé bioRxiv le 4 janvier 2021 établit une cartographie systématique (mais indicative) des mutations susceptibles de diminuer la réponse aux anticorps neutralisants. Les plasmas testés in vitro ont été recueillis chez 35 patients convalescents qui avaient contracté une forme symptomatique de la maladie un à trois mois auparavant. Il faut se rappeler que les anticorps capables de se lier au RBD représentent la grande majorité des anticorps neutralisants présents dans les sérums humains. C’est la protéine S (Spike) qui est synthétisée par les ribosomes après vaccination par un vaccin à mARN et c’est contre elle dans son ensemble (pas seulement le RBD) que la réponse immunitaire de l’organisme va se déclencher pour faire face à une éventuelle infection par le SARS-CoV-2. Dans le cas de l’expérience rapportée sur bioRiv, le protocole assez complexe qui ne saurait être détaillé fait intervenir à un moment des levures pour exprimer le domaine de liaison au récepteur et étudier les interactions entre virus mutants et anticorps neutralisants plasmatiques.

Trois épitopes majeurs, mais le site E484 se distingue des autres

La cartographie complète des mutations connues a permis d’identifier trois épitopes majeurs au sein du domaine du récepteur de liaison. Ce sont les mutations du site E484 (de fait l’acide aminé en position 484 au sein de la protéine Spike qui en compte 1270 au total) qui ont l’impact le plus important sur la liaison des anticorps et leur pouvoir neutralisant. Malheureusement c’est ce site qui est souvent concerné dans la plupart des lignages émergents du SARS-CoV-2, notamment celui qui règne actuellement sur les autres souches devenues minoritaires en Afrique du Sud.

Ce ne serait pas le cas d’une des mutations caractérisant le variant britannique, en l’occurrence celle qui porte sur la position 501 au sein de la séquence des acides aminés dite N501Y. Ce variant abrite d’autres mutations ou délétions qui concernent au total 14 acides aminés, mais c’est la mutation N501Y qui augmente l’affinité du virus pour le récepteur ACE2. Le rôle des autres mutations/délétions semble plus accessoire (encore que non négligeable dans des processus biologiques telle la fusion entre le virus et la cellule menacée).

Cependant, force est de reconnaître que tous les sérums ne se sont pas révélés égaux face à ces aléas génétiques variés : certains ont été affectés par des mutations qui touchent d’autres sites, alors que d’autres sont restés totalement insensibles à toutes les mutations, quelles qu’elles soient. Autrement dit, la réponse individuelle dans les conditions expérimentales de l’étude apparaît hautement variable ce qui est en soi rassurant. Qui plus, elle a varié chez le même individu d’un moment à l’autre, les tests n’étant cependant répétés dans le temps que chez onze participants.

Une portée limitée pour l’instant

Cette cartographie systématique des mutations du domaine du récepteur de liaison du SARS-CoV-2 susceptibles d’influer sur l’efficacité des anticorps neutralisants a donc une valeur limitée : elle n’est qu’un instantané dans l’évolution de l’épidémie dans le temps et l’espace, d’autant qu’elle porte sur un nombre limité de mutations et un nombre de participants des plus restreints. Elle attire l’attention sur l’impact possible et théorique de certaines d’entre elles sur l’immunité humorale humaine testée ici in vitro dans des conditions expérimentales particulières bien éloignées des conditions physiologiques.

Ces résultats ne préjugent en rien des effets immunitaires in vivo qui sont infiniment plus complexes dans la mesure où l’immunité cellulaire entre largement en jeu. Par ailleurs, dans la mesure où il s’agit d’une prépublication, il convient d’être prudent dans leur interprétation. Leur réplication dans d’autres pays est impérative, notamment avec des plasmas de patients vaccinés. Enfin, les mutations actuelles ne portent que sur un nombre très restreint d’acides aminés, alors que la réponse humorale induite par les vaccins porte sur la protéine S dans son entier (tout au moins dans le cas des vaccins à mARN) de sorte que la palette des anticorps neutralisants a tout lieu d’être beaucoup plus large.

Pas de panique

Pas de quoi paniquer à l’heure actuelle dans le domaine de la vaccination, l’inquiétude venant plus légitimement de la contagiosité élevée des deux variants récemment identifiés. C’est à l’aune des résultats observés dans le monde réel que l’efficacité de la vaccination sera au mieux appréciée au fil du temps et des mutations…quel que soit le type vaccin et il y a tout lieu de penser qu’elle se vérifiera sauf mutations majeures et cumulatives au niveau des sites critiques du génome viral, ce qui ne semble pas être le cas actuellement. Cette éventualité conduirait à produire rapidement un nouveau vaccin à mARN intégrant ces mutations ce qui est du domaine du possible, compte tenu du mode de production de ce type de vaccin.

Dr Philippe Tellier

Référence
Greaney AJ et coll. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. bioRxiv preprint (4 janvier) : publication avancée en ligne.doi.org/10.1101/2020.12.31.425021.

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Vos réactions (1)

  • Maladie politique pas médicale

    Le 15 janvier 2021

    Il y a tellement d’ambiguïtés concernant ce virus qu’après plus d’un an d’enquêtes intensives, nous n’avons aucune idée précise de ce qui se passe «vraiment». Malheureusement, cette maladie Covid-19 est devenue un sujet très politiquement correct; que toute étude, opinion ou statistique qui s'écarte ou est en désaccord avec la «pensée unique» du grand courant dominant est hérétique et sujette à une sévère censure contre ceux qui osent parler.

    En France et aussi dans le monde, il existe un grand nombre d'experts extrêmement qualifiés qui ont de vastes expériences sur ce virus, lauréats du prix Nobel compris, qui sont vilipendés, sévèrement censurés et interdits de parler sous les menaces de poursuites judiciaires; retrait de leurs licences médicales et action en justice civile.

    Les médias grand public politiquement biaisés en complicité avec des milliardaires extrêmement influents qui financent les principaux organismes et laboratoires de santé du monde entier sont ceux qui poussent leur pensée unique sur nous. Cela doit cesser. Nous avons besoin d'un dialogue ouvert dans une société ouverte.

    Dr Sami-Victor Elias

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