Un lien entre diabète maternel et autisme chez l’enfant ?

L’exposition du fœtus à une hyperglycémie maternelle peut avoir, à long terme, des conséquences néfastes comme, par exemple, un risque accru d’obésité et de troubles métaboliques. La possibilité de perturbations du développement neuro-comportemental reste toutefois, à ce jour, débattue. Les troubles du spectre autistique (ASD) sont des atteintes neurodéveloppementales caractérisées par une altération dans la communication et les interactions sociales et par des comportements limités et répétitifs. Leur prévalence, en constante augmentation, est de l’ordre de 1,47 % aux USA parmi les enfants de 8 ans d’âge. Diverses méta-analyses ont suggéré une relation possible entre diabète maternel et autisme infantile mais, à ce jour, on ne dispose que de peu de données sur les rapports entre diabète sucré gestationnel (GDM) et risque d’ASD.

Dans un article publié dans la dernière livraison du JAMA d’Avril 2015, A H Xiang et collaborateurs ont analysé cette relation au sein d’une population maternelle et infantile homogène prise en charge dans les établissements médicaux du Kaiser Permanent Southern California (KPSC), entre le 1 Janvier 1995 et le 31 Décembre 2009. Etaient exclus les enfants nés de mère diabétique de type 1 et ceux porteurs d’anomalies congénitales. Il s’agit d’une vaste étude longitudinale rétrospective avec suivi des enfants nés entre la 28e et la 44e semaine de gestation. Les données pertinentes ont été extraites des dossiers électroniques de santé du fournisseur de soins KPSC. Le suivi des enfants a été assuré jusqu’au diagnostic clinique d’ASD, à la dernière adhésion à KPSC, au décès ou jusqu’au 31 décembre 2012. La variable d’exposition primaire était la notion d’un diabète maternel de type 2 (DNI2) pré existant ou de la survenue d’un GDM avant ou après la 26e semaine de gestation. Le critère d’appréciation était la présence ou non, durant la période de suivi de l’enfant, d’un ASD. Ce dernier incluait les troubles autistiques vrais mais aussi le syndrome d’Asperger et les troubles envahissants du développement non spécifiques (PDD-NOS). Ne relevaient pas de ce cadre les troubles désintégratifs et le syndrome de Rett. De nombreuses covariables ont été analysées : âge maternel, parité, origine ethnique, niveau d’éducation et de ressources, comorbidités, sexe de l’enfant ainsi que la méthode de diagnostic du GDM, les éventuels médicaments anti diabétiques en cours de grossesse, les antécédents d’éclampsie ou de prè- éclampsie, l’âge gestationnel et le poids du bébé à la naissance, l’IMC et la prise de poids de la mère, son tabagisme éventuel…

Une association significative avec un diabète gestationnel précoce

Sur 322 323 enfants nés durant cette période de 253 785 mères dans les hôpitaux du KPSC, on en a dénombré 6 496 (2 %) exposés à un DNI2 maternel pré existant et 25 035 (7,8 %) à un GDM, dont 7 456 précocement, au maximum à la 26e semaine de grossesse et 17 579 plus tardifs, après la 26e semaine.

Approximativement, 60 % des mères DNI2 étaient sous traitement hypoglycémiant et 23,5 % de celles avec un GDM. Le groupe contrôle comprenait 290 792 (90,2 %) enfants nés de mère non diabétique. Les 322 323 enfants ont été suivis après leur naissance durant une médiane de 5,5 ans (intervalle interquartile, IQR, allant de 2,2 à 8,7 ans). On a dénombré durant cette période 3 388 ADS : 2 963 chez des enfants non exposés aux troubles du métabolisme glucidique, 115 après DNI2 et 310 après GDM. L’incidence moyenne, non ajustée, de survenue d’un ADS infantile est respectivement de 1,77, 3,26 et 2,14/1 000 et /an (p < 0,001).

Comparés à l’absence d’exposition, un DNI2 maternel était associé à un risque (Hazard Ratio [HR]) de 1,59 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 1,29- 1,95). Un GDM, quelle que soit sa date de survenue, amenait à un HR à 1,18 (IC : 1,04-1,33) mais, en analyse stratifiée, apparaît une différence notable selon la date de survenue. En cas de GDM précoce, au plus tard à la 26e semaine, l’HR s’établit à 1,63 (IC : 1,35- 1,97) ; il n’est qu'à 0,94 (IC : 0,76- 1,19) pour les GDM diagnostiqués entre la 26e et la 30 e semaine et à 1,04 (IC : 0,81- 1,32) pour ceux survenus après cette date (soit un HR global à 0,98 pour l’ensemble des GDM dits tardifs).

Parmi les nombreuses covariables analysées, l’âge maternel avancé, un premier né, un haut niveau d’éducation, des ressources faibles, des comorbidités notables, une éclampsie ou pré-éclampsie, un accouchement prématuré et un enfant de sexe masculin ont été associés à un risque élevé d’ADS. A l’inverse ne sont pas paru intervenir ni un éventuel tabagisme maternel, ni le gain pondéral gestationnel, ni le poids du nouveau-né. De façon non indépendante, la prise de médications anti-diabétiques durant la grossesse était associée à un risque accru (HR : 1,44 ; IC : 1,16- 1,79). Toutefois, après ajustements, seule la découverte d’un GDM précoce est restée significative avec un HR à 1,42 (IC : 1,15- 1,74).

Sur l’ensemble de la cohorte maternelle, on a dénombré chez 26 mères un ASD documenté. Parmi les 3 388 enfants atteints, 121 avaient des cas identiques dans la fratrie ; 79 % d’entre eux avaient un désordre autistique, 18 % un syndrome d’Asperger et 3 % un PDD-NOS. On a relevé une association très significative entre GDM maternel diagnostiqué avant la 26e semaine et autisme ou syndrome d’Asperger, le faible nombre de PDD-NOS n’autorisant, pour cette dernière pathologie, aucune conclusion.

Cette large étude rétrospective révèle qu’un DNI2 chez la femme enceinte n’augmente pas significativement le risque d’ASD dans sa descendance mais que, a contrario, un GDM précoce, à la 26e semaine de gestation, voire plus tôt, est significativement associé à un risque accru chez l’enfant , après ajustement de nombreuses co variables. On peut avancer, dans ce cas, le rôle délétère de l’hyperglycémie maternelle non traitée durant la phase précoce critique du développement cérébral du fœtus. L’absence de liaison avec un DNI2 maternel serait lié au contrôle parfois plus strict des chiffres glycémiques durant la gestation et donc à un effet plus modeste sur le fœtus. A ce jour toutefois, les mécanismes physiopathologiques possibles restent inconnus : hypoxie fœtale, stress oxydatif dans le sang du cordon ou le placenta, inflammation chronique ou encore modifications épigénétiques… Les conclusions de ce travail doivent être assorties de quelques réserves. Le risque paternel n’a pas été pris en compte ni celui d’autres expositions possibles intra utero. Des erreurs ont pu survenir dans le diagnostic différentiel DNI2 et GDM chez la mère. Surtout, il s’agit d’une étude observationnelle, sans relation possible établie de cause à effet. Toutefois, ces résultats suggèrent qu’un dépistage précoce de l’ASD infantile chez des femmes ayant déclaré un GDM avant la 26e semaine de gestation pourrait être utile ainsi qu'alors, un dépistage et un contrôle strict de l’hyperglycémie maternelle sans toutefois, à ce jour, pouvoir affirmer que ces mesures seraient à même de réduire la prévalence de l’ADS chez l’enfant.

Dr Pierre Margent

Référence
Xiang A H et coll. Association of Maternal Diabetes with Autism in Offspring. JAMA; 2015; 313 : 1425- 1434.

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