Un nouveau traitement de substitution du facteur VIII remarquable dans l'hémophilie A sévère

L'hémophilie A sévère est due à un déficit en Facteur VIII (F.VIII) majeur, avec un taux inférieur à 1 %. Sans traitement prophylactique, l'évolution clinique est marquée par la survenue d'hémorragies spontanées ou provoquées par le moindre traumatisme à une fréquence moyenne de 30 par mois environ. Certaines de ces hémorragies peuvent menacer le pronostic vital comme les hémorragies intra-crâniennes, tandis que d'autres grèvent considérablement la fonction motrice comme les hémarthroses répétées aux séquelles redoutables sur l'appareil locomoteur.

Au cours de ces dernières décennies, dans les pays à niveau de vie élevé, le traitement prophylactique par perfusions de F.VIII s'est donc imposé, institué le plus tôt possible afin de réduire notablement le taux de mortalité et la fréquence des hémarthroses améliorant de ce fait le pronostic fonctionnel locomoteur de ces patients et leur qualité de vie. Si initialement l'objectif du traitement prophylactique était d'obtenir un taux de F.VIII supérieur à 1 % comme celui observé au cours des hémophilies modérées où la fréquence des hémarthroses est nettement moindre, l'objectif actuel est d'optimiser l'évolution sur le long terme en réduisant au maximum les saignements intra-articulaires infra-cliniques afin de préserver l'intégrité ostéo-articulaire, ce qui exige d'obtenir des taux de F.VIII plus élevés. Le traitement prophylactique, lorsqu'il a recours aux perfusions de F.VIII standard (F.VIII provenant de plasmas de donneurs ou F.VIII recombinants) nécessite que celles-ci soient effectuées plusieurs fois par semaine, ce qui entraîne une contrainte non négligeable et parfois insupportable pour les patients ; un progrès a été obtenu avec l'utilisation de facteurs de substitution de durée de vie prolongée (F.VIII pégylé ou couplé au fragment Fc des Immunoglobulines) ; néanmoins la demi- vie prolongée d'un ratio de 1,5 à 2 par rapport à celle du F.VIII standard (qui est de l'ordre de 15 à 18H) ne permet pas de réduire considérablement le nombre d'injections par semaine expliquant donc que le suivi du traitement prophylactique n'est pas toujours optimal.

BIVV001, protéine de fusion avec une demi-vie 3 à 4 fois supérieure à celle du F.VIII recombinant standard

Le F.VIII dans la circulation est lié de façon non covalente au Facteur von Willebrand (VWF) qui le protège de l'action de protéases et d'une clairance rapide, agissant comme une protéine chaperone dont la demi-vie de 15H à 18H conditionne néanmoins celle du F.VIII. De ce fait, pour augmenter notablement cette demi-vie, le découplage du F.VIII par rapport au VWF s'est imposé.

Ainsi a été développée la protéine BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN) : il s'agit d'une protéine de fusion qui comprend une molécule de F.VIII recombinant fusionnée avec le fragment Fc des IgG1 sous forme dimérique, avec le domaine a D'D3 du VWF (qui correspond au domaine fixant le F.VIII) et enfin avec deux XTEN polypeptides. (voir Figure). La liaison du F.VIII recombinant de façon covalente au domaine a D'D3 empêche la fixation du F.VIII au VWF tout en maintenant les propriétés de stabilisation inhérentes au VWF. La fusion avec le fragment Fc des IgG1 permet d'accroître la demi-vie du F.VIII en empêchant sa dégradation intra-cellulaire. Les polypeptides XTEN composés d'acides aminés naturels hydrophiliques permettent aussi d'augmenter la demi-vie en instaurant comme un blindage stérique. Durant le ''design'' de ce nouveau F.VIII considérablement transformé, un modèle informatique de prédiction d'immunogénicité a été utilisé pour estimer la liaison au système majeur HLA d'histocompatibilité afin de minimiser l'introduction de néoépitopes et de réduire au maximum le potentiel d'immunogénicité. Les études précliniques de la protéine BIVV001 ont montré que sa demi-vie était 3 à 4 fois supérieure à celle du F.VIII recombinant standard tandis que les études chez la souris ont démontré qu'elle était capable de restaurer une hémostase adéquate chez les souris hémophiles sans induire d'anomalies in vitro sur les fonctions plaquettaires. Dès lors les résultats rapportés ici concernent la sûreté et les données pharmacocinétiques après administration chez l'homme sous forme d'une injection unique.

Il s'agit donc d'une étude de phase 1-2a effectuée dans 6 centres aux États-Unis et dans 1 centre au Japon. Les patients âgés de 18 à 65 ans étaient atteints d'une hémophilie A sévère sans inhibiteur ni lors de l'étude ni dans leurs antécédents et avaient déjà eu au moins 150 jours d'exposition à un Facteur VIII. Le schéma de l'étude comportait la perfusion de la protéine BIVV001 soit à raison de 25 UI/Kg pour le groupe faible dose, soit à raison de 65 UI/Kg pour le groupe forte dose et les données pharmacocinétiques étaient comparées à celles obtenues après administration de F.VIII recombinant (Advate(R)) à la même posologie que celle de la protéine BIVV001. (Voir figure).

Une possible administration hebdomadaire

Les résultats concernent 7 patients pour le groupe faible dose et 9 patients pour le groupe forte dose. Aucun développement d'inhibiteur ni aucune réaction d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie n'ont été observés pendant une période allant jusqu'à 28 jours après l'administration de BIVV001. La moyenne géométrique de la demi-vie de la protéine BIVV001 était 3 à 4 fois supérieure à celle du F.VIII recombinant : soit 37,6 h vs 9,1 h dans le groupe à faible dose et 42,5 h vs 13,2 h dans le groupe à forte dose. L'aire sous la courbe pour l'exposition à la protéine BIVV001 était 6 à 7 fois plus importante que celle correspondant au F.VIII recombinan t: de 4 470 h vs 638 h dans le groupe faible dose et de 12 800 h vs 1 960 h xUI/100mL. Enfin, dans le groupe recevant la protéine BIVV001 à 65 UI/Kg, le taux plasmatique de F.VIII était supérieur à 51 % pendant 4 jours et de 17 % au Jour 7 (alors qu'il n'est que de 5% dans le groupe recevant la protéine BIVV001 à 25 UI/Kg) suggérant que l'administration de cette nouvelle protéine à cette posologie pourrait être hebdomadaire.

Les auteurs rappellent les résultats de deux publications correspondant à l'étude du risque hémorragique chez les patients ayant une hémophilie A modérée ou mineure en fonction du taux de F.VIII : la première étude portant sur 433 patients montre que la fréquence des hémarthroses est quasiment nulle lorsque le taux de F.VIII atteint 15 % (ref1) et la deuxième étude en accord avec la précédente portant sur 3 315 patients note que la fréquence des événements hémorragiques est de 1,4 par an lorsque le taux de F.VIII est de 15 % (ref2). Ainsi montrent-ils l'importance de pouvoir obtenir un taux de F.VIII plus élevé que lors des protocoles initiaux avec un nadir à 15 % lorsqu' est institué actuellement un traitement prophylactique.

Cette étude montre que cette nouvelle classe de F.VIII telle que la protéine BIVV001 constitue du fait de sa demi-vie prolongée et de l'absence d'effets secondaires notables tant cliniques que biologiques un traitement prometteur de l'hémophilie A en particulier en prophylaxie. Il s'agit toutefois d'une étude de phase 1-2a portant sur une faible cohorte de patients dont les résultats doivent être confirmés par une étude de phase 3 en cours chez des patients atteints d'hémophilie A sévère. D'autres études concernant les patients n'ayant reçu aucun traitement anti-hémophilique préalable devraient être entreprises ultérieurement.

Une avancée qui force l'admiration

Mais déjà, comme le souligne dans son éditorial le grand expert international de l'hémophilie, le Pr Pier Mannucci, il s'agit avec le développement de telles molécules d'une avancée qui force l'admiration. En effet, il faut rappeler que l'hémophilie A avec une incidence de 17,1 cas pour 100 000 sujets de sexe masculin, constitue le désordre héréditaire affectant l’hémostase le plus fréquent. Si l'importance du traitement prophylactique n'est plus à démontrer pour permettre à ces patients d'avoir une espérance de vie et une qualité de vie proches de la normale, il reste encore difficile à réaliser de façon optimale du fait de la fréquence des perfusions de F.VIII nécessaires -en moyenne de deux à trois fois par semaine- si l'on considère le recours aux F.VIII standard ou même aux nouveaux F.VIII de demi-vie prolongée. La disponibilité de cette nouvelle protéine BIVV001, qui pourrait donc être administrée toutes les semaines voire tous les dix jours constitue un progrès certain.

Plusieurs remarques s'imposent cependant :

1) Cette protéine est-elle efficace en cas d'hémorragie avérée ?
2) Le fait que le F.VIII n'est plus porté par le VWF endogène a-t-il une répercussion sur le rôle de ce dernier dans l'hémostase primaire ?
3) Enfin qu'en est-il du risque d'apparition d'inhibiteurs en cas de perfusions répétées ou lors de l'utilisation chez des enfants n'ayant encore reçu aucun traitement par F.VIII (population particulièrement à risque) ?

Si la réponse à ces questions apportées par les études futures étaient favorables, l'indication d'utiliser cette protéine serait à considérer par rapport à l'utilisation de l'anticorps monoclonal emicizumab qui mime la structure du F.VIII et dont on a montré l’efficacité pour prévenir les hémorragies avec une administration toutes les deux semaines environ. (Ref 3) ; ce dernier pourrait être préféré dans le traitement prophylactique du fait de son mode d'administration par voie sous-cutanée mais par contre le FVIII modifié tel que nous l'avons présenté ici serait sans doute choisi plus volontiers pour le traitement curatif d'hémorragies sévères ou pour les situations chirurgicales. Enfin les indications de ce nouveau traitement dans les formes sévères devront aussi dans un futur non si lointain être discutées par rapport à celles de la thérapie génique utilisant comme vecteur viral un adénovirus et dont les résultats sont prometteurs justifiant la réalisation d'essais cliniques de phase 3 (Ref 4). Si la prise en charge de l'hémophilie a toujours oscillé entre ''ombres et lumières'' comme le souligne P. Mannucci, force est de constater que les progrès dans la compréhension et le traitement de ce fléau plusieurs fois millénaires sont remarquables.



Figure : Structure de la protéine de fusion BIVV001 et conception de l'étude.
Partie A : structure de BIVV001 (rFVIIIFc-VWF-XTEN), une nouvelle protéine de fusion conçue pour découpler les protéines recombinantes, facteur VIII (rFVIII) du facteur von Willebrand (VWF) en circulation. Le BIVV001 est constitué d'une seule molécule de rFVIII fusionné au Fc dimérique, un domaine D′D3 du VWF (domaine de liaison au facteur VIII), et deux polypeptides XTEN pour augmenter la demi-vie de l'activité du facteur VIII. Les domaines protéiques du facteur VIII (A1, A2, A3, C1 et C2) et du VWF (D′D3) sont notés ; a1, a2, et a3 (régions acides [cercles bleu clair]) représentant les sites naturels de clivage de la thrombine du facteur VIII.
Partie B : conception de cette étude ouverte à doses croissantes pour évaluer la sécurité et la pharmacocinétique (PK) de BIVV001, administré en une seule dose par injection intraveineuse chez les patients atteints d'hémophilie A sévère.


Dr Sylvia Bellucci

Références
Konkle B.A et coll. : BIVV001 Fusion Protein as Factor VIII. Replacement Therapy for Hemophilia A. N Engl J Med 2020; 383: 1018-1027.
Mannucci P: Treatment of Hemophilia — More Amazing Progress. N Engl J Med 2020; 383: 1068-1070.
(1)den Vijl IEM et al .Haemophilia 2011;17:41-44.
(2) Soucie JM et al;Blood Advances 2018;2/2136-2144.
(3) Shima M et al: N.Engl J . Med 2016; 374 :2044-2053.
(4) Pasi KJ et al: N.Engl J . Med 2020; 382 :29-40.

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