Une exposition microbienne précoce pour éviter les LAL ?

Les leucémies aiguës de l’enfant sont les cancers pédiatriques les plus fréquents dans les pays industrialisés, avec une incidence annuelle variant de 10 à 45 cas par million d’enfants. Actuellement, on constate une augmentation des cas de leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) de 1 % par an en Europe. La chimiothérapie permet une guérison des LAL dans environ 90 % des cas. Ce succès thérapeutique s’accompagne cependant d’effets secondaires toxiques et reste un traumatisme pour ces jeunes enfants et leurs familles.

Jusqu’à présent, différents facteurs de risque de survenue de LAL ont été étudiés sans qu’un lien de cause à effet n’ait pu être prouvé, à l’exception des radiations ionisantes.

Les types de LAL sont nombreux et variés, selon la lignée B ou T, le stade de différenciation et les facteurs génétiques. La LAL la plus fréquente est issue d’un précurseur des cellules B, dans laquelle les 2 altérations les plus fréquemment rencontrées sont les gènes de fusion ETV6-RUNX1 et les hyperploïdies.

Un processus en 2 étapes :

Des auteurs ont recherché dans le sang du cordon de 567 nouveau-nés, non sélectionnés, l’ARNm des gènes de fusion ETV6-RUNX1. Dans 6 cas, ils ont mis en évidence une population pré-leucémique possible, résultats confirmés par d’autres études. Dans 99 % des cas, ces clones pré-leucémiques clandestins, produits pendant le développement fœtal, ne progresseront jamais vers une LAL. Ainsi, ces premières données suggèrent que l’initiation de la leucémie in utero est plus fréquente que l’incidence de la maladie proprement dite, impliquant d’autres facteurs pour déclencher la leucémie.

L’hypothèse avancée est que les clones B sont initiés in utero par des mutations génétiques spontanées qui prédisposent le nourrisson à développer ultérieurement une leucémie. Des facteurs endogènes, comme un stress oxydatif ou des signaux d’apoptose altérés dans la lymphopoïèse précoce, sont encore des hypothèses.
Les clones pré-leucémiques peuvent rester cliniquement silencieux jusqu’à l’adolescence.

En l’absence d’exposition à des infections, une faible proportion (environ 1 %) des patients porteurs de ces clones pré-leucémiques vont avoir une réponse immune anormale. Le TGF ß et autres cytokines interviennent probablement en modulant les protéines RAG1 et RAG2 qui activent les recombinaisons V(D)J. De même, l’activation de la cytidine désaminase va influencer les altérations du nombre de copies. Cependant, l’acquisition postnatale de ces modifications génétiques secondaires ne survient que si les clones pré-leucémiques existent et qu’il y a un déficit d’exposition microbienne dans la petite enfance.

Les paradoxes du progrès

Comment expliquer ces résultats ? Dans les sociétés développées actuelles, il existe un décalage entre la programmation évolutive du système immunitaire et les modes de vie modernes, qui limitent les possibilités d’exposition microbienne au début de la vie. Les infections naturelles, dans les premières semaines de vie, permettent d’initier le système.

immunitaire. A contrario, un manque d’exposition microbienne dans cette période entraîne un dysfonctionnement du système immunitaire. Une association similaire a été observée  avec le lymphome de Hodgkin le l’adulte jeune, les allergies et les maladies auto-immunes dans l’enfance.

En l’absence de cet amorçage précoce, la réponse immunitaire ultérieure est anormalement régulée. De plus, si les infections microbiennes précoces sont protectrices, les infections ultérieures peuvent déclencher des mutations secondaires critiques si l’amorçage initial a échoué.

Ainsi, l’auteur conclut que bien que multifactorielles, les LAL pourraient devenir des maladies évitables et qu’il faut éviter de surprotéger les enfants vis-à-vis des agents infectieux bénins.

Dr Sylvie Coito

Référence
Greaves M A : Causal mechanism for chilhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Rev Cancer. 2018 ; 18 : 471-484.

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