Vitamine C et sepsis : une mortalité accrue ?

Dysfonctionnement d’organe potentiellement létal dû à une réponse anormale de l'hôte à l'infection, le sepsis est impliqué dans 30 à 50 % des décès hospitaliers et est responsable de 11 millions de décès annuels dans le monde. Il a été supputé que les effets antioxydants d'un traitement par vitamine C pourraient atténuer les lésions tissulaires induites par le stress oxydatif. Or, la vitamine C ne peut pas être synthétisée par l'homme et ses taux sont faibles chez de nombreux patients en état critique, ce qui plaide pour une exploration des bénéfices potentiels d'une supplémentation. Laquelle exploration s’avère contradictoire.

Après qu'une étude monocentrique a suscité l'intérêt pour l'utilisation de la vitamine C intraveineuse administrée avec de l'hydrocortisone et de la thiamine, des essais randomisés et contrôlés ultérieurs réévaluant ce traitement combiné ont démenti son efficacité. En revanche, lors d'un essai contrôlé randomisé, les patients en sepsis et présentant des lésions pulmonaires aiguës qui avaient reçu une dose plus élevée de vitamine C (50 mg par kilogramme de poids corporel toutes les 6 heures) ont eu un moindre taux de décès à 28 jours que ceux qui avaient reçu un placebo. Enfin, des méta-analyses récentes suggèrent qu’il y a peu de preuves de l’utilité de la vitamine C lors du sepsis.

Raison pour laquelle, dans l'essai de phase 3, multicentrique (Canada, France, Nouvelle-Zélande), randomisé et contrôlé Lessening Organ Dysfunction with Vitamin C (LOVIT), a été testée l'hypothèse selon laquelle une dose élevée de vitamine C réduirait le risque de décès ou de défaillance multiviscérale à 28 jours chez les adultes atteints de sepsis et sous traitement vasopresseur.

Ont été inclus des adultes admis en ICU depuis moins de 24 heures, dont le diagnostic principal était une infection avérée ou suspectée et qui étaient sous vasopresseurs. Ils ont reçu soit une perfusion de vitamine C (50 mg par kilogramme de poids corporel), soit un placebo apparié, administrés toutes les 6 heures pendant 96 heures maximum. Les critères d'exclusion comprenaient les contre-indications à la vitamine C, un traitement par vitamine C en cours, ou l’imminence du décès ou bien l'arrêt du traitement de maintien en vie dans les 48 heures.

Le résultat principal était un composite de décès ou de dysfonctionnement persistant des organes (défini par l'utilisation de vasopresseurs, une ventilation mécanique invasive ou un nouveau traitement de substitution rénale) au 28e jour.

Des résultats en opposition avec ceux d’autres études

Au total, 872 patients ont été inclus (435 dans le groupe vitamine C et 437 dans le groupe témoin). Le résultat principal a été atteint chez 191 des 429 patients (44,5 %) du groupe vitamine C et chez 167 des 434 patients (38,5 %) du groupe témoin (rapport de risque, 1,21 ; intervalle de confiance ) 95 % IC95 % 1,04 à 1,40 ; p = 0,01). En effet, à J28, 152 des 429 patients (35,4 %) du groupe vitamine C et 137 des 434 patients (31,6 %) du groupe placebo (rapport de risque, 1,17 ; IC95 % 0,98 à 1,40) étaient décédés, avec persistance d’une défaillance d’organes chez 39 des 429 patients (9,1 %) et 30 des 434 patients (6,9 %), respectivement (rapport de risque, 1,30 ; IC95 % 0,83 à 2,05).

Dans les deux groupes, les résultats ont été similaires en ce qui concerne les scores de dysfonctionnement des organes, les biomarqueurs, la survie à 6 mois, la qualité de vie, les atteintes rénales aiguës de stade 3 et les épisodes d'hypoglycémie. Dans le groupe vitamine C, un patient a présenté un épisode hypoglycémique sévère, et un autre un événement anaphylactique grave.

Force est de constater que dans cet essai, contrairement à l'essai CITRIS-ALI qui montrait une moindre mortalité sous vitamine C, les adultes atteints de septicémie et sous traitement vasopresseur, qui avaient reçu la vitamine C par voie intraveineuse ont eu un taux plus élevé de décès ou de défaillance multiviscérale persistante à J28 que ceux qui avaient reçu un placebo. Les analyses secondaires qui comprenaient l'évaluation de cinq biomarqueurs de dysoxie, de l'inflammation et de l'inflammation endothéliale mesurés jusqu'au 7e jour n'ont pas permis de déterminer le mécanisme putatif de ce résultat tout à fait inattendu.

Comment l’expliquer ?

Plusieurs explications sont avancées pour rendre compte de cette différence de résultats. Dans cet essai, il n'était pas nécessaire que les patients présentent une insuffisance respiratoire sévère et il se peut qu'ils aient été recrutés plus tôt par rapport au début de la septicémie et au pic de stress oxydatif que les patients de l'essai CITRIS-ALI. De plus, la vitamine C a été administrée dans les 4 heures suivant la randomisation, contre 6 heures dans l'essai CITRIS-ALI.

Une autre explication plausible pour les résultats divergents concernant la mortalité est que des estimations d'effet importantes provenant d'essais plus petits peuvent être le fruit du hasard. Les différences dans les caractéristiques de base, telles que la présence d'une insuffisance respiratoire ou le traitement vasopresseur, peuvent également être en cause.

Ces lacunes dans nos connaissances pourraient être comblées par les essais en cours sur l’emploi de la vitamine C chez les patients atteints de Covid-19 (numéros ClinicalTrials.gov NCT02735707 et NCT04401150) et chez ceux atteints de syndrome de détresse respiratoire aiguë (numéro EudraCT, 2020-003923-40).

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Lamontagne F et coll. : Intravenous Vitamin C in Adults with Sepsis in the Intensive Care Unit. N Engl J Med. 2022 ; publication avancée en ligne le 15 juin. doi: 10.1056/NEJMoa2200644.

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