Voici la version 2020 des recos de l’ADA pour le traitement du diabète de type 2

L’American Diabetes Association (ADA) publie annuellement des recommandations sur la prise en charge pharmacologique du diabète de type 2. Sont discutés, non seulement les traitements oraux mais aussi ceux par insuline et les combinaisons thérapeutiques possibles.  Cette année, une attention particulière a été portée au devenir cardiovasculaire et rénal des patients diabétiques de type 2. Un comité d’experts, issu de l’ADA a revu systématiquement les publications, de langue anglaise uniquement, parues du 15 Octobre 2018 à Aout-Septembre 2019. Il a, dans un second temps, enoncé des recommandations classées A (essais cliniques bien conduits ou méta-analyse de grande qualité), B (études de cohortes satisfaisantes), C (travaux non contrôlés) ou E (consensus d’experts ou expérience clinique).

Niveaux des recommandations

Il en résulte que la metformine doit être employée de préférence comme agent pharmacologique initial dans le diabète de type 2 (recommandation de grade A). Une bithérapie précoce peut, toutefois, être envisagée chez certains patients afin de retarder le moment de l’échec thérapeutique (recommandation A). Le recours rapide à l’insulinothérapie est à discuter en présence d’un catabolisme majeur avec perte pondérale, de symptômes persistants d’hyperglycémie, de maintien de valeurs très élevées de l’hémoglobine A1C (HbA1C) ou de la glycémie (respectivement au-dessus de 10 % pour l’HbA1C et 16,7 mmol/L soit 300 mg/dL, pour la glycémie) (recommandation de grade E). L’approche thérapeutique se doit d’être centrée sur le patient, en prenant, dans le même temps en compte d’éventuelles pathologies cardiovasculaires (CV), le risque d’hypoglycémie, le coût et la tolérance des divers traitements et, aussi, les préférences du malade.

Chez les diabétiques de type 2 atteints d’une maladie CV ou de facteurs de risque notables, d’une insuffisance rénale chronique à un stade avancé ou en décompensation cardiaque, le recours à un inhibiteur du cotransporteur 2 sodium-glucose (SGLT2) ou à un agoniste du récepteur type peptide 1 du glucagon (GLP1-RA) a fait la preuve d’un bénéfice CV net et est donc à privilégier (recommandation de type A). Chez les patients nécessitant une baisse plus conséquente de la glycémie, les GPL1-RA sont à préférer autant que possible, face une insulinothérapie (recommandation de grade B). Dans tous les cas, les modalités thérapeutiques et l’adhésion au traitement doivent être réévalués à intervalle régulier, tous les 3 à 6 mois, avec ajustement si nécessaire (recommandation de grade E). Le style de vie peut, également, nécessiter des améliorations.

La metformine d’abord

Au stade initial, la mise sous metformine est efficace, notamment en cas de surpoids ou d’obésité menant, habituellement, à une baisse de 1 à 1,5 % de l’HbA1C ; ceci en l’absence de contre-indications telles qu’insuffisance rénale de stade 4 ou 5, de décompensation cardiaque majeure ou d’antécédents d’acidose lactique. L’ US Food and Drug administration recommande de fait son emploi dans les seuls cas  où le débit de filtration glomérulaire est égal ou supérieur à 30 mL/ min/ 1,73 m2 La prise de ce médicament peut toutefois conduire à des effets secondaires gastro- intestinaux non négligeables tels que ballonnements ou douleurs abdominales, diarrhées. A plus longs termes, une déficience en vitamine B 12 reste possible, avec neuropathie éventuelle. Quand, du fait de l’évolutivité de la maladie diabétique, on se trouve en échec thérapeutique, une association thérapeutique peut être envisagée de préférence à une augmentation séquentielle des posologies.

Des options de seconde ligne

Les options de seconde ligne font alors appel aux inhibiteurs SGLT2, au GLP-1RA, aux inhibiteurs dipeptyl peptidase L (DPP-4), aux sulfonylurées ou à l’insuline basale. Ces ajouts thérapeutiques à la metformine entrainent, en règle, une baisse complémentaire de 0,7 à 1 % de l’HbA1C. Le choix de l’agent thérapeutique est individuel, fonction de ses caractéristiques propres, de ses effets spécifiques et des préférences du malade. Entrent aussi en compte le coût et la facilité d’emploi de la molécule retenue. Dans les cas de maladie CV, on utilisera plutôt un inhibiteur SGLT2 ou GLP-1RA, ; de même en cas d’insuffisance rénale associée, l’utilisation d’un inhibiteur SGLT2 est recommandé. Quand se pose avant tout le problème du coût des médicaments, l’emploi d’une sulfonylurée ou de la thiazolidinedione est envisageable. Si on choisit de minimiser au maximum un gain de poids, la préférence doit aller aux GLP-1RA ou aux inhibiteurs SGTL2. Chez les sujets âgés, il faut envisager des cibles glycémiques moins contraignantes, voire, quand elle est possible, une désescalade thérapeutique.

Un traitement injectable peut s’avérer nécessaire pour atteindre les objectifs glycémiques chiffrés. Avant d’envisager une insulinothérapie, une utilisation d’un GLP1RA est possible, l’efficacité de ces 2 modalités thérapeutiques étant quasi équivalentes mais un GLP1RA occasionnant une prise pondérale moindre et un risque plus faible d’hypoglycémie. Les inhibiteurs DPP-4 n’ont, pour leur part, pas démontré de supériorité dans la prévention d’effets adverses CV mais seulement une non infériorité. Concernant les inhibiteurs SGLT2, plusieurs essais cliniques ont démontré le bénéfice de l’  empagliflozine  et de la canaglifazine dans la prévention des événements  CV majeurs ; cette dernière ayant été retenue , en 2019, par la FDA, chez les diabétiques de type 2 avec néphropathie et albuminurie massive, car tendant à réduire le risque d’ insuffisance terminale, de décompensation cardiaque et d’ hospitalisation. L’ essai LEADER a, pour sa part, démontré qu’ un GPL-1, la liraglutide, avait un effet bénéfique sur les évènements et les décès de cause CV. Il en a été de même pour d’autres molécules telles que sémaglutide, l’exenatide ou encore la dulaglitide. A l’inverse, l’emploi de thiazolidinediones est contre indiquée en cas d’insuffisance cardiaque symptomatique.

Quand l’insuline devient nécessaire

Lorsque le recours à l’insuline s’avère nécessaire (glycémie et HbA1C restant très élevées, polyuropolydipsie, hypercatabolisme, cétose), l’éducation du patient concernant son autosurveillance, son régime alimentaire, la prévention des hypoglycémies est encore plus fondamentale. La pratique la plus commune est l’ajout, au traitement oral, d’une insuline basale dont la dose de départ, fonction du poids, se situe entre 0,1 et 0,2 UI/kg/j, avec par la suite, ajustement individuel. Le patient peut ainsi augmenter la posologie de 2 UI tous les 3 jours afin d’atteindre les objectifs glycémiques prévus sans risque d’hypoglycémie majeure. A côté de l’insuline de base peuvent être employées des analogues insuliniques de longue durée d’action qui minimisent le risque d’hypoglycémie mais dont le coût, élevé, est à prendre en compte. Nombre de diabétiques peuvent nécessiter, en sus de leur insuline de base, l’apport d’une insulinothérapie pré prandiale, généralement à la dose de 4 UI ou de 10 % de leur posologie de base, puis ajustement. Il existe aussi plusieurs insulines concentrées. Elles ont des caractéristiques proches des insulines à action intermédiaire et sont utiles en cas de besoins en insuline très importants. De son côté, l’insuline inhalée peut avoir une indication à l‘heure du repas, avec un effet plus rapide qu’une insuline rapide sous cutanée. Elle est proscrite en cas de pathologie pulmonaire chronique et n’est pas recommandée chez les fumeurs. En cas d’échec, des combinaisons ou bithérapies sont possibles ; des ajustements sont souvent alors indispensables, pouvant être guidée par la surveillance en continue de la glycémie.

Dr Pierre Margent

Référence
Doyle-Delgado K et coll. : Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment of Type 2 Diabetes : Synopsis of the 2020 ADS’s Standards. Ann Intern Med., 2020 ; publication avancée en ligne le 1er septembre . doi: 10.7326/M20-2470.

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