CRISPR-Cas : leçons morales d’un modèle d’emballement médiatique

Paris, le samedi 24 juin 2017 - Au début de l’année, le Conseil national consultatif pour la biosécurité (CNCB) rendait en partie publiques ses réflexions sur les risques de détournement à des fins nuisibles de technologies telles CRISPR-Cas9. Si le CNCB se montrait plutôt rassurant sur ce point précis, le sujet soulève cependant de nombreuses questions, qui concernent notamment la façon dont la science est médiatisée. Spécialiste de génétique microbienne, directeur de recherche au CNRS et professeur à l'Institut Pasteur et désormais membre de l'Institut de Cardiométabolisme et Nutrition (ICAN) Antoine Danchin qui a participé aux travaux du CNCB revient pour nous longuement sur ce sujet très complexe et dont les enjeux sont multiples en prenant pour point de départ le cas emblématique de CRISPR Cas-9.

Par le Pr Antoine Danchin

Comme bien des activités humaines, la science, et plus encore les applications de la science, sont extrêmement sensibles à la mode. Mais la publicité associée à la mode a de nombreuses conséquences malsaines, ne serait-ce que parce que les acteurs malveillants y découvrent une source d’inspiration. C’est pourquoi les faiseurs de mode —les media de masse et les réseaux sociaux— ne peuvent éviter une réflexion approfondie sur leur responsabilité lorsqu’il faut choisir ou non de rapporter une nouvelle scientifique, et de quelle manière. Se substituer à l’enseignement et la rendre compréhensible pour un vaste public, en particulier dans ses utilisations possibles, peut être utile, mais c’est aussi donner accès à son mésusage.

 

 

La biologie sait depuis quarante ans modifier les gènes et reprogrammer les génomes. C’est ce qui fait le génie génétique, aussi incompris que décrié ou adoré, pour des raisons que je ne vais pas discuter ici. En quarante ans, bien sûr, que de progrès ! Le plus récent d’entre eux, fondé sur une technique relativement facile à mettre en œuvre, et nommé CRISPR-Cas —un de ces abracadabra vraiment porteurs de magie noire et donc propice à la diffusion populaire— suscite toutes sortes de réactions enthousiastes ou inquiètes. Les réactions au déploiement de la technologie associée sont légions. Mais, alors que le phénomène sous-jacent est la vraie découverte, conceptuellement très importante, que je décrirai plus loin, elle n'est, en pratique, jamais évoquée ! La raison biologique de son existence n'est pas mise en avant, seule son application technique est discutée. Cela, en soi, est remarquable, car les acteurs de sa diffusion vers le public ont mis l'accent sur une particularité technique, sur des applications, plutôt que sur la connaissance elle-même, ou les chemins qui l'ont permise. Il y a donc là un biais introduit par le choix de susciter l’émotion du public plutôt que lui donner accès au savoir. Cela mérite réflexion, d'autant plus que la technique, au delà de son utilité, peut, comme c'est toujours le cas des innovations techniques, avoir des conséquences nuisibles.

Un caractère remarquable du caractère public de cette découverte est que le vocabulaire employé, et la connaissance nécessaire pour comprendre ce dont il s’agit, sont loin, très loin d’être largement partagés. Pourtant, il ne s’agit de rien d’autre que de “reprogrammer” les génomes. Cette phrase ne répète-t-elle pas ce que j’ai écrit plus haut ? La discussion qui s’ouvre est-elle neuve ? Si non, d’où vient ce bégaiement ? La vérité est qu’elle suppose que chacun comprenne ce que signifie programmer —ce qui n’est pas si simple, bien sûr, et plus encore, génome. Il suffit de lire l’invraisemblable pot-pourri de connaissance “globalisée” proposé aujourd'hui aux lycéens en Sciences de la Vie et de la Terre pour constater combien la profondeur de ce que cela signifie est certainement hors du savoir commun. Il n’est donc pas surprenant que nous discutions, encore et encore, de la même chose. De façon paradoxale, cette vue négative quant au savoir de base de notre population, est aussi, bien involontairement, un atout dans le thème qui nous occupe, contre l’utilisation malveillante de la connaissance scientifique. En revanche cela ne nous protège pas contre les accidents, bien au contraire. On ne peut vraiment faire bon usage que de ce qu’on a compris. L’emballement médiatique actuel pose donc une question importante sur la responsabilité associée aux phénomènes de mode, même si, par chance, il est peu probable que la technique CRISPR-Cas puisse aisément être utilisée à des fins hostiles. Mais avons-nous une idée du rôle de la science, et des motivations de ses découvertes ? Le cas de cette technique illustre une situation générale et son histoire pourrait s'appliquer à bien d'autres exemples.

Avant d’en venir au génome et à sa réécriture, il me faut commencer par mettre au jour les limites de l’accès à ce savoir, qui valent pour tous les acteurs, malintentionnés compris. Ensuite nous verrons comment ces contraintes se traduisent dans le domaine de la technique, avec l’histoire de la découverte du système CRISPR-Cas (après tout il est important d'avoir une petite idée de ce dont il s'agit, pour enfin découvrir où se placent nos responsabilités dans la genèse de ses usages négatifs possibles, et en tirer quelques leçons).

Pas de savoir sans effort

Fondée sur l'enchaînement de pensées successives, la science, qui produit les lois du monde physique, progresse de façon inévitable. Ce caractère inexorable ne dépend de personne. Aussi, au contraire des artistes, les chercheurs ne devraient pas avoir de nom : si Watson et Crick n'avaient pas découvert la double hélice de l'ADN (notez à nouveau que ces mots sont ubiquistes et désormais utilisés comme lieux communs, mais généralement à mauvais escient), d'autres l'auraient fait six mois plus tard. Ce qui importe est la découverte scientifique, pas qui l’a faite. La science est ainsi par essence un bien public. Mais ce que cela veut dire est l’objet d’un malentendu. Le caractère public de la science ne signifie aucunement que ce qu’elle produit soit donné immédiatement, et à tous. Comprendre les découvertes scientifiques demande un effort considérable et un long et difficile travail. De fait, la très grande majorité d’entre nous ne connaîtra jamais qu'une minuscule partie de ce que la science apporte au monde, et de ce qu'elle signifie. Par beaucoup d’aspects notre apparent savoir repose sur des “on-dit”, sur la confiance que nous accordons à ceux à qui nous prêtons un savoir que nous n’avons pas. C'est là, en réalité, et non dans la découverte, qu'importe de connaître le nom des savants, parce qu'ils jouent alors le rôle d'experts reconnus auxquels on peut faire confiance. La connaissance ne peut pas être le résultat d'un vote anonyme.

Il y a dans la mise à la disposition de tous d'un bien inaccessible un paradoxe que la plupart des media de masse feignent d’ignorer. Il s'agit de cynisme parfois, mais de méconnaissance le plus souvent. La solution de facilité est de produire à chaque découverte une image superficielle, fondée sur des analogies, toujours trompeuses. Or, écartant l’effort de la réflexion, cela conduit alors à des contresens qui agissent en réalité contre la capacité du public à comprendre le monde en profondeur. Pourtant, dans une culture où la paresse donne l'illusion que tout savoir est aussitôt accessible, cette évidence est souvent perçue comme le refus de ce qui est vu comme un droit. Oui, chacun a bien le droit, en principe, de tout savoir et de tout comprendre. Mais hélas il faut reconnaître et accepter qu'exercer ce droit pour parvenir à la connaissance est toujours difficile, de toutes façons très long, et par conséquent généralement impossible. Notre vie est bien trop courte pour acquérir un savoir accumulé par des millions, durant des millénaires. Cette même contrainte vaut d'ailleurs dans tous les domaines un peu approfondis. On ne devient pas ébéniste, charpentier ou forgeron, sans travail et un long apprentissage qui ne peut s’accomplir qu'aux dépens de l'abandon d'autres savoirs. Il est néanmoins essentiel que l'ensemble de la science soit disponible —c'est le rôle des bibliothèques, et que chacun puisse, en fonction de ses capacités et de son temps, y avoir accès pour choisir ce qu'il souhaite connaître. La science doit donc être ouverte. C’est d'ailleurs ce qui lui permet de progresser, au travers du recrutement d’histoires individuelles, de personnes qui seront les prochains auteurs des découvertes qui jalonnent son parcours au cours des siècles.

Recherche motive

Mais par quel mystère se font ces découvertes ? Pour comprendre la malveillance ou les accidents, il est essentiel de comprendre les mobiles de tous les acteurs, qui naissent dans un contexte où l’accès au savoir résulte d’un effort motivé. Ces acteurs n’apparaissent pas de nulle part. Le résumé qui précède est très général, mais la science n’existe pas dans un monde abstrait, elle est fonction d’une situation historique particulière et de motivations spécifiques. Pour se développer en effet la science mobilise un grand nombre de ressources, et il n'est généralement plus possible aujourd'hui —sauf peut-être en mathématiques— qu'un individu, à lui seul, et sans ressources autres que l'écriture, puisse faire avancer cette connaissance. Cela implique ou bien la mise en œuvre de la fortune d'une personnalité particulière (très rarement aujourd’hui, mais pas sans exemples, ce qui pourrait justifier l’apparition d’un nom accolé à une découverte) ou bien, dans le cas général, la participation collective via la demande du public qui souhaite que sa contribution au fonctionnement de l'État soit utilisée pour le développement et le progrès du savoir, naturellement public. Tous les acteurs, bienveillants ou malveillants participent à cette même quête.

Le public général, dont par définition nous faisons tous partie, est motivé par la curiosité et par la recherche du bien-être. La curiosité alimente notre part de rêve et elle permet de faire les découvertes qui contribuent à notre prospérité. C'est cette demande sociale, cette motivation qui pose les questions scientifiques et justifie le financement des recherches. Cela produit des découvertes de deux types. Celles qui forment le socle de la création de la connaissance générale du monde, qui édifie progressivement le savoir de tous, et celle qui conduit à des applications technologiques utiles à tous, mais aussi, souvent, destinées à la recherche elle-même. De fait, il n’est pas rare que la motivation technologique soit essentiellement due à une nécessité scientifique (les grands équipements de la physique le montrent) mais, même dans le cas le plus académique, le plus éloigné en apparence des applications, leur développement n’est pas sans retombées générales. N’oublions pas, très loin de la physique, que le langage qui sous-tend la Toile, avec ses usages les plus positifs et les plus hostiles, et qui lie aujourd’hui ensemble la presque totalité de l’humanité, a été inventé au CERN en 1989.

Mais il existe aussi des motivations obscures, qui font le lit des usages malveillants ou des accidents. La vénalité, la vanité, la quête de pouvoir sont aussi à l'œuvre et il faut donc toujours s'interroger lorsque les media de masse s'enflamment. Est-ce le bien public qui est en cause ?

Science et technologie, le temps de la reflexion

L’objet de la science est de produire des modèles du monde, qu’on va confronter à la réalité (c’est le rôle de l’expérience). Ses progrès dérivent de l’identification de différences entre ce que dit le modèle et ce que manifeste le réel. Cela demande une précision, un détail toujours plus grand dans ce que recouvre le modèle, et impose donc une lenteur certaine à son développement et à son usage. L’évolution du savoir se fait d’abord par ajustement des paramètres (et des définitions) qui fondent le modèle (précision du vocabulaire —nous sommes nominalistes !), ce qui permet d’identifier avec plus de précision ses inadéquations avec le monde réel. Le progrès vient de la découverte de différences entre le modèle et la réalité. Dans de nombreux cas cela impose d’introduire un objet nouveau, absent du modèle initial (illustré par la découverte de la planète Uranus, et en ce moment, du remplacement de Pluton, qui n’est plus une planète, par une ou plusieurs autres planètes).

Il va de soi que dire “produire des modèles du monde” suppose d’abord reconnaître le monde. La cosmologie a été précédée par l’établissement d’une carte du ciel. On voit bien que cette quête même va susciter une demande technique très spécifique : il faut voir le ciel, et le détailler. Aussi va-t-on chercher à faire mieux que ce que l’œil humain sait faire. On va développer toute une instrumentation pour y parvenir. Or cela demande tout autre chose que l’astronomie, mais bien, ici, la compréhension de l’œil et de la vision. De nouveaux champs d’exploration s’ouvrent alors : l’optique et l’étude des organes animaux. Cela s’étend à la biologie entière, et la combinaison de l’optique et de la biologie donnera alors, en regard de la lunette astronomique, le microscope. Qui, à son tour, conduira à l’observation des cellules. On reconnaîtra alors que la cellule est l’atome de vie, dont il faudra définir les contours. Et ainsi de suite. La mise en situation est donc un caractère clé de la découverte, qu’elle soit scientifique ou technologique. Ce point reste central si l’on souhaite remédier à son usage malveillant. Pour faire face à l’état de guerre il faut altérer le contexte de sa mise en œuvre.
De découverte en découverte la science ouvrira des questions qui demandent le développement de technologies nouvelles, qui ouvriront de nouveaux champs de recherche scientifique, et cela, sans question morale. Il arrive enfin parfois que la pure motivation technique prime : on cherche à utiliser le savoir scientifique afin de construire un produit utile à la vie quotidienne, sans vue sur la production de connaissance nouvelle. C’est sans doute ce qui a permis la découverte du principe de l’enregistrement phonographique par Scott de Martinville en 1857, puis par Edison vingt ans plus tard. C’est malheureusement aussi ce qui motive l’art de la guerre. La spirale de la science et de la technologie s’ouvre ainsi à l’infini. Que pouvons-nous dire de la temporalité correspondante ? Les chemins pris sont-ils inévitables ? La découverte discutée ici donne des réponses instructives.

Temps de la science, temps de la technique

Le chemin de la science contient sa progression continue, même si elle reste soumise aux aléas de l’histoire et connaît des temps morts. Il n’en est pas de même de la technique, qui suppose une découverte sans rapport nécessaire avec la structure et la dynamique du réel. Les inventions de la technique ne sont nullement constantes et inévitables. Ici, le nom d’auteur a un sens. L'idée même d'activité inventive (au cœur du droit des brevets) indique que, comme pour l'œuvre d'art, il y a à son origine le rôle spécifique d'une personne (ou d'un petit groupe de personnes) dans l'invention. Il s'en suit que certaines inventions pourraient ne pas avoir lieu. Cela ralentira peut-être le cours de la science, si ces inventions avaient été efficaces, mais cela ne changera pas sa nécessité. Aussi, si ces inventions sont malveillantes (pensons au commerce des armes et aux mines antipersonnel, par exemple, et à leur "perfectionnement" dont on voit mal la justification morale, même par le biais du travail que cela fournit à une population qui n’en a pas toujours) il serait mieux, dans un monde idéal, qu'elles ne soient jamais mises au jour. Cela implique alors, en conséquence, l’apparition d’une part de responsabilité. Inventer une technique nouvelle devrait imposer à ses auteurs une réflexion sur ses conséquences. Et le devoir de l'inventeur devrait être parfois d'oublier son invention et ne jamais la mettre au jour.

L’analyse des progrès de la science se distingue donc, du point de vue moral, de celle de la progression de la technique. Pour déterminer la portée des conséquences de l'invention il faut enfin prendre le temps en compte. Il faut se demander si introduire un délai dans la propagation du savoir peut avoir une place importante dans la genèse ou non d’applications nuisibles. On voit bien que ce n’est pas la même chose de (re)créer un virus dangereux si l’on a, ou si l’on n’a pas, de vaccin permettant d’en contrôler la diffusion. D'une façon générale la connaissance scientifique sera créée un jour ou l'autre. Si ce n'est pas vrai de la connaissance technique (comme une œuvre d'art, c’est souvent une invention unique), il reste une situation intermédiaire où la question morale posée par les progrès de la science rejoint celle que pose la progression de la technique. C’est le cas quand la science identifie un objet unique, potentiellement dangereux, mais destiné à disparaîre à jamais. Que devons-nous en faire, et n'est-il pas légitime dans certains cas de ne pas savoir ? Bien que cette situation soit très rare, et limitée à la phase exploratoire et descriptive de la science, elle existe.

Pensons à l’éradication d’une maladie restreinte à l’homme. C’est le cas de la variole. Grâce à la vaccination (belle illustration d’une application utile de la science), le jour est arrivé où plus aucun être humain n’était infecté. L’Organisation Mondiale de la Santé a donc déclaré en 1980 la Terre libérée de ce très dangereux virus, et la vaccination, obligatoire dans la plupart des pays jusque là, a été interrompue. Pourtant il existait encore quelques laboratoires où le virus était conservé. Que fallait-il en faire ? Toutes sortes d’arguments ont été développés, affirmant que s’il fallait peut-être les détruire, il serait bon d’en connaître le génome. Comme il s’agit d’un enchaînement de quatre motifs chimiques de base, cela se présente comme un texte écrit dans un alphabet à quatre lettres, un objet très banal par conséquent. C’est —hélas, à mon point de vue— ce qui a été réalisé. Fallait-il vraiment connaître le détail de ce virus destiné à disparaître pour toujours ? La démesure (vice que les Grecs, inventeurs de la science, avaient nommé ὑβρις, qu’on retrouve dans le terme “hybride”), constante chez l’homme, a pris le pas sur la raison. Cela peut paraître bénin : en quoi un texte écrit dans un alphabet de quatre lettres pourrait-il être dangereux ? Il n’en est rien. En effet ce texte peut être transmis sur toute la Terre à la vitesse des messages qui parcourent l’Internet. Et comme la technique, désormais, nous permet de créer l’objet matériel décrit par ce texte, le virus n’est plus éradiqué. Plus sérieux même qu’avant sa destruction, la population mondiale n’est plus vaccinée. Il n’est pas nécessaire d’aller plus loin. Fallait-il vraiment savoir ?
C’est dans ce contexte que nous avons été amenés, au Comité National Consultatif pour la Biosécurité (CNCB), à nous interroger sur le développement très récent de la technique CRISPR-Cas qui permet de modifier les génomes bien plus facilement que ce que nous savions faire jusqu’à présent.

Une découverte en questions, le système anti-viral CRISPR-Cas

Il est exceptionnel qu’une découverte tombe véritablement du ciel. Dans le cas qui nous occupe il a fallu d’abord avoir accès à l’ensemble des gènes des organismes, leur génome (la suite des bases nucléiques, enchaînées en une séquence particulière et dirigeant la synthèse des protéines de l’organisme), puis en comprendre la signification biologique. C’est au début de cette quête qu’en 1987 un groupe japonais découvre, dans le génome du colibacille, une région où les bases sont organisées sous la forme de petites répétitions. Comme ce type de séquence était exceptionnel, cela suggérait une fonction nouvelle, inconnue à l’époque. Huit ans plus tard, un groupe espagnol répète cette découverte dans une famille de microbes qui habitent des environnements très chauds. Il nomme ces répétitions TREP (Tandem REPeats). Ce groupe montre aussi que ces répétitions interviennent lors de la transmission des copies du génome aux cellules filles au moment de leur reproduction.

Allons ensuite aux Pays Bas en 2002, où des chercheurs découvrent que ces répétitions se trouvent un peu partout. Ils les renomment Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR, groupe de répétitions palindromiques courtes —"eluparcettecrapule" est un palindrome, régulièrement espacées), le nom qui leur est resté. Ils découvrent aussi quatre gènes adjacents codant des protéines, associés à ces CRISPR (Cas, Crispr-ASsociated). Mieux, ils montrent qu’au moins deux de ces protéines sont très probablement impliquées dans le métabolisme des acides nucléiques (le génome est un acide nucléique). Trois ans plus tard, en France et en Espagne à nouveau, deux résultats remarquables sont rapportés. D’une part on retrouve la séquence des unités palindromiques dans certains des virus infectant les bactéries (bactériophages). D’autre part, les bactériophages dont la séquence est présente dans l’îlot CRISPR du génome d’une bactérie sont alors incapables de l’infecter. Finalement, aux États-Unis, un laboratoire spécialisé en génomique microbienne fait l’inventaire de 45 familles de protéines Cas présentes dans toutes sortes de microbes. Ainsi dès 2005 plusieurs dizaines de chercheurs avaient déjà été impliqués dans cette découverte.

C’est alors, en 2007, que la fonction biologique de ces régions du génome ainsi que le mécanisme général de leur genèse sont vraiment compris. Illustrant le rôle de la motivation sociale dans la recherche, on trouve parmi les groupes qui ont joué un rôle majeur dans cette découverte des chercheurs travaillant chez Danisco, groupe industriel qui produit des yaourts. La raison de leur implication dans cette recherche est simple. Dans un monde où l’industrie tend à centraliser sa production —et par conséquent à produire des usines gigantesques, il devenait de plus en plus important de prévenir la multiplication des virus au cours de la fermentation des produits laitiers, réalisée par des bactéries bien caractérisées. Il est facile de comprendre que si une infection virale corrompt le contenu d’un fermenteur de plusieurs dizaines de mètres cubes, l’industriel se trouvera devoir le détruire, à un coût prohibitif. Il est donc essentiel que les bactéries utilisées pour la fermentation resistent au plus grand nombre de virus possibles.

Après des années de recherche, plusieurs bactéries sont isolées et leur génome séquencé, et il apparaît alors qu’elles possèdent des régions CRISPR-Cas particulièrement longues. Bien sûr, comprendre la mécanique de leur formation devient une quête essentielle. Les chercheurs, combinant leurs travaux avec ceux de leurs prédécesseurs, comprennent qu’il s’agit d’un mécanisme original qui identifie, au moment d’une première infection, un petit fragment du génome du bactériophage —qu'on peut voir comme un court texte, une signature, et en insère une copie dans l’îlot CRISPR, gardant ainsi la mémoire de l’infection. Lorsqu’un descendant de la bactérie sera infecté par un virus du même type, cette petite séquence sera alors aussitôt comparée au génome viral et reconnue par la bactérie. Un machinerie spécifique détruira alors le virus.

Il s’agit donc d’une très grande découverte biologique, puisqu’elle met au jour un mécanisme spécifique d’immunité innée, qui, de plus, se transmet de génération en génération. Nous sommes en face d'un exemple tout à fait explicite de l’héritage d’un caractère acquis, propriété considérée comme “hérétique” dans les modèles les plus classiques de la biologie de l’hérédité. Cette trouvaille ouvre aussi des perspectives intéressantes pour chercher à comprendre le type d’événements qui peuvent affecter les génomes animaux : le génome humain, par exemple, contient 8% de séquences virales et rien n’interdit de penser que certaines d’entre elles participent à l’immunité innée contre les virus, par des mécanismes à découvrir.

Cette découverte demandait qu’on comprenne le détail du processus de reconnaissance et d’insertion de fragments d’ADN dans le génome. Il était clair que les protéines Cas, formant un complexe désormais nommé "Cascade" en 2008, en étaient responsables. Mais elles formaient un tel zoo, nous l’avons évoqué, qu’il fallait commencer par simplifier l’exploration. Il fallait identifier les situations où, dans une espèce bactérienne particulière, elles étaient peu nombreuses mais fonctionnelles. Insérer une nouvelle répétition au sein d’un îlot CRISPR suppose une mécanique permettant de couper un génome en un point précis. Si l’on comprenait cette affaire il serait peut-être possible de détourner le processus afin de modifier n’importe quel génome en n'importe quel point. Durant cinq ans, des centaines de chercheurs du monde entier se sont donc attelés à cette tâche. Aussi l’aspect technologique a pris le pas sur la science, avec, bien sûr en arrière plan l’idée de protéger la propriété intellectuelle correspondante, puisque modifier les génomes était un objectif industriel constant depuis plusieurs décennies. Cela, dans un contexte où des progrès considérables dans la réécriture des génomes avaient été faits depuis l’origine du génie génétique, au milieu des années 1970, mais où il restait encore laborieux de modifier un génome de plante ou d’animal à volonté. Et c’est ainsi qu’à partir de 2012, où un système simplifié est finalement mis au jour, commence la “folie CRISPR”, comme cela a été appelé aux États-Unis. Le nombre des publications qui décrivent les améliorations successives de la technique et son application (initialement essentiellement pour inactiver des gènes, mais de plus en plus avec l’objectif d’introduire des gènes modifiés ou nouveaux) dans toutes sortes d’organisme (mais assez peu chez les bactéries, où les techniques disponibles étaient déjà très efficaces) augmente de façon exponentielle (près de 6000 publications à ce jour).

Très vite les chercheurs imaginent des applications de la technologie dans le domaine de l’alimentation (champignons ou pommes qui ne brunissent pas par exemple) ou du cancer (contrôle du développement de certaines tumeurs). De façon un peu plus compliquée il est aussi possible d’introduire de nouveaux gènes ou de modifier l’activité de gènes existants au sein d’un génome, avec toutes sortes de conséquences possibles sur la descendance des organismes (homme compris). On imagine bien les questions éthiques posées par cette technologie, mais aussi, bien sûr, qu’il puisse exister des applications malveillantes (qui occupent l’imaginaire collectif depuis des décennies, mais sans justification vraiment plausible).

Quelques nouveautés par rapport au génie génétique classique

Un aspect remarquable de la modification des génomes utilisant la technique CRISPR-Cas est qu’il est possible, souvent, de ne pas laisser de traces du système qui y a conduit. Une mutation obtenue par cette approche ne se distinguerait pas d’une mutation apparue spontanément dans une population d’invividus (sinon par sa rareté par exemple). Ce n’est toutefois pas le cas si l’on introduit un gène nouveau ou modifié sous une forme jusque là inconnue. Aussi les premières interrogations qui se sont posées à propos de cette technologie concernent le droit des brevets (limites de l’activité inventive) et, bien sûr, les possibles réactions du public à la modification génétique des organismes vivants.
Un second aspect, important, concerne les usages hostiles possibles de la technique. Modifier un génome peut-il conduire à un usage malveillant ? La question est très loin d'être nouvelle. Elle est posée depuis plus de quarante ans, et il n'y aurait avec la technique CRISPR-cas qu'un changement de chronologie dans la réalisation des modifications à attendre. Son seul emploi nouveau, si la modification des gènomes donnait lieu à des applications hostiles, serait de changer le cours du temps et de faire apparaître une imminence qui n'avait pas lieu d'être prise en compte avec les techniques antérieures. Or l'analyse approfondie de ce qui est dangereux ou ne l’est pas lorsqu’il s’agit d’organismes vivants montre que, contrairement à une opinion très répandue, ce qui est naturel est toujours bien plus dangereux que ce qui est artificiel. Ainsi, le véritable risque d’usage malveillant de la biologie consiste non pas à imaginer le monstre de Frankenstein, mais bien à refaire ce qui existe et est connu pour son danger. Le développement de la technologie CRISPR-Cas n’augmente pas significativement ce danger par rapport à ce qui est déjà connu. C’est la conclusion que nous avons retenue dans notre rapport pour le CNCB.

Il existe cependant un cas important où, en raison de la relative facilité de sa mise en œuvre, cette technologie peut jouer un rôle important, à la frontière entre l’accident et la malveillance, et qui met en jeu de façon centrale les motivations que j’ai discutées au début de ce texte. Dans la recherche du bien-être, la santé est une question clé, qui motive la population au point de lui faire oublier la réflexion. La manipulation du génome des insectes vecteurs de maladies, par exemple, pourrait diminuer, ou au contraire augmenter leur rôle néfaste. Mais, au contraire des objets habituels de la physique dont les effets sont bien délimités, les génomes peuvent se multiplier, puis se répandre sur la Terre entière. Des chercheurs ont donc rapidement compris comment, partant de quelques individus, il serait possible, grâce à la reproduction sexuée, de modifier entièrement une population, d’autant plus rapidement que le temps de génération de l’organisme serait plus court.

On peut ainsi rendre les moustiques incapables de transmettre un virus ou un parasite, via la modification ciblée de leurs gamètes au moyen de la technologie CRISPR-Cas. À première vue, ce "forçage génétique" semble bienvenu du point de vue de la lutte contre les maladies transmises par des vecteurs comme les moustiques. Mais ses conséquences sont totalement inconnues. En effet l’hybridation entre espèces voisines est un phénomène ubiquiste, et il est tout à fait imaginable que la modification d’une espèce de moustique se répande progressivement à d’autres espèces, sans qu’on puisse exercer aucun contrôle. De même on ne sait pas du tout ce que seraient les conséquences écologiques de cette modification. L’analyse des génomes animaux montre que des événements de ce genre ont eu lieu dans le passé, et que de nombreuses espèces ont été ainsi envahies par des éléments génétiques sans qu’on puisse avoir une idée de ce que cela a pu modifier dans les équilibres naturels, et bien sûr dans l’évolution des espèces. Bien sûr ce type de modification peut aussi se faire chez les plantes, mais, là encore, les conséquences un peu lointaines sont inconnues.

Ici, par conséquent, le risque tient plus à la pression sociale qui tendrait à inciter les chercheurs à modifier des génomes en vue d'une application perçue comme bénéfique, mais sans en avoir bien évalué les conséquences,  qu’à un danger direct causé par des acteurs hostiles. Le caractère incontrôlable du devenir de la modification peut jouer un rôle dissuasif, curieusement plus dissuasif probablement pour les acteurs malveillants (qui pourraient souhaiter protéger la partie de la population qu'ils imaginent favorable à leur entreprise) qu'à des acteurs bienveillants, pensant œuvrer pour le bien de l'humanité !

Le danger ne se trouve jamais où il est attendu

Au terme de cette réflexion, somme toute plutôt rassurante quant aux dangers d’usage malveillant de la technique CRISPR-Cas, il est possible de tirer quelques conclusions. L'accent mis sur cette technique nous permet de mettre en évidence le chemin que prend le savoir depuis son commencement, dans le milieu scientifique, jusqu'au grand public, et ensuite aux décideurs. Ce chemin est presque entièrement étranger à la science, et ce sont des acteurs d'un type particulier qui s'emparent donc de ce qu'il met au jour. Pour comprendre ce qui peut arriver dans un avenir proche ou lointain il est donc utile d’avoir une idée du profil de ces acteurs.

Une première observation saute aux yeux. Alors que le chemin pour parvenir à cette technique a été très long et a mobilisé des centaines de chercheurs, dont plus d'une dizaine avec un rôle de premier plan, les Unes des journaux n'ont retenu que deux noms, de personnes qui n'ont été impliquées qu'au dernier stade —crucial du point de vue de la propriété intellectuelle— de la découverte. Mieux, les travaux en question concernaient non pas le contenu conceptuel révolutionnaire de la découverte —l'acquisition héréditaire d'une immunité antivirale, mais son détournement en vue d'applications perçues par le public général à la fois comme positives (pour ses applications médicales) et négatives (parce que la modification génétique des organismes autres que l'homme suscite l'inquiétude). Cela souligne que les motivations qui ont fait le succès médiatique de cette découverte n'ont pas grand chose à voir avec la science, mais bien plus avec la vénalité très répandue dans nos cultures. De fait, une bataille sévère se déroule aujourd’hui autour de la propriété intellectuelle associée aux applications de la technique. Par ailleurs les interventions sur l'hérédité fascinent l'imagination, et cela d'autant plus qu'elles sont moins comprises.

Ensuite, parmi les facteurs incitant à la malfaisance on trouve, bien sûr, le désir d’être reconnu par le plus grand nombre. Il est donc important d’éviter de mettre en avant, par une publicité malvenue, les thèmes nuisibles et surtout aux effets spectaculaires. Le silence est donc un choix important et bien plus simple que la désinformation. S’interroger à ce propos a un autre grand mérite : il permet à chacun de se mettre en face de soi-même et de savoir quelles sont (réellement, et non dans un imaginaire projeté pour les autres) ses valeurs.

Ce n’est pas le lieu ici de détailler les raisons socio-politiques de l’engouement pour la technologie CRISPR-Cas, mais son caractère très public, sans aucun doute, ne peut qu’avoir intéressé des acteurs malveillants, qui, autrement —même si la connaissance est parfaitement disponible, n’auraient pas trouvé qu’il s’agissait là peut-être d’un thème à exploiter. Ces acteurs ont un profil particulier. En effet, malgré les discours insistant sur sa facilité de mise en œuvre, cette technologie demande encore une connaissance minimale assez profonde de la génétique moléculaire et une formation technique assez longue. Et cela, d'autant plus qu’imaginer des usages malveillants efficaces et contrôlables supposerait une réflexion approfondie. Ce n'est à la portée que d'acteurs disposant de moyens organisés à grande échelle, essentiellement des structures étatiques. Cela diminue l’imminence du danger et le restreint à quelques états comme la Corée du Nord, qui, par ailleurs favorise des entreprises hostiles plus simples à mettre en œuvre et moins incertaines dans leurs conséquences.

En revanche il apparaît ici un acteur nouveau inattendu. Le grand public, sans même s’en rendre compte, devient un acteur malfaisant possible, et même, si l’on en juge par bien des réactions, probable. La pression sociale gigantesque créée par l’idée répandue que cette technique pourrait prévenir ou guérir toutes sortes de maladies, fait que des chercheurs peuvent être tentés de s’affranchir d’une réflexion sur les conséquences de l’usage à long terme de telle ou telle construction. Cette vue pessimiste n’est malheureusement pas improbable. Nous nous trouvons en effet dans une situation idéologique nouvelle où le bien individuel tend à remplacer l’intérêt collectif. Longtemps, dans ce qui constituait le cœur de la démocratie, qu’on peut appeler démocratie de la Cité, c’est le bien collectif qui primait, bien sûr. Hélas, depuis quelques décennies cette démocratie originelle a été peu à peu remplacée par la démocratie de l’Individu. Cela a fait apparaître une pression sociale d’un nouveau type, ou le sort de l’individu prime sur celui de la collectivité. Il est facile de voir que la modification des génomes peut concerner l’individu (et accessoirement sa descendance, imaginée comme un droit, et non comme un fait).

Nous nous trouvons donc à un tournant très dangereux pour le futur de l’humanité, car l’absence de réflexion à long terme, dans un contexte où la facilité de réaliser toutes sortes de traitements médicaux affectant la descendance humaine, peut conduire à des conséquences irrémédiables. Nous devrions nous souvenir que les grands singes anthropomorphes, nos cousins, ont 48 chromosomes, alors que nous n’en avons que 46. Et que cela provient d’un accident génétique (fusion tête-bêche de deux chromosomes, pour former notre long chromosome 2) que certains, dans la situation qui prévaut aujourd’hui, auraient pu être tentés de corriger.

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Vos réactions (5)

  • Merci !

    Le 24 juin 2017

    Point de vue passionnant, merci pour cet éclairage "magistral".

    Un pharmacien passionné de eSanté s'interrogeant régulièrement sur l'usage des technologies mises en relation avec les sciences humaines afin d'en évaluer le fameux rapport bénéfices / risques ("Primum non nocere", "d'abord ne pas nuire" ?). Délicat équilibre entre principe de précaution et principe d'innovation.

  • Encore bravo

    Le 25 juin 2017

    Quelle clarté dans l'exposé d'un phénomène complexe et quelle profondeur de vue des risques et conséquences potentielles.

    Dr Michel Febvre

  • Faust et Prométhée n'offrent pas d'optimisation rédemptrice

    Le 27 juin 2017

    Cet article est un gloubi glouba de références très superficielles à la Grèce antique (il suffit de citer l'hubris ou la démocratie de la cité, pour faire bien et cultivé).
    Quant au CRISPR; rien de nouveau sur les toujours floues questions "éthiques" (masque de la moraline)

    Mr le Professeur oublie les vrais mythes fondateurs de l'occident: Faust et Prométhée, figures (approximatives) du chercheur pur et de celui qui veut libérer les hommes de leur peine.

    Mais ni Faust, ni Prométhée n'offrent d'optimisation avec rédemption en prime, ni ne se préoccupent de comités tartempions.

    Il se trouve que les deux chercheurs de Danisco qui ont publié l'article "princeps" sur le CRISPR en 2007 (Science), se trouvaient prendre l'apéro dans mon jardin quelques mois avant sa parution ; passionnante discussion avant tout scientifique, incluant biologie moléculaire, génétique, relecture de la théorie de l'évolution... et applications pratiques futures bien entendu.

    Quant à "l'éthique" ? "Les recherches que nous ne ferons pas sur l'être humain, elles seront de toute façon menées par les chinois" (ce qui se sait parfaitement dans le milieu des experts du CRISPR)

    Je note dans l'article un étrange et très inquiétant message de Mr le Professeur.

    "Cela a fait apparaître une pression sociale d’un nouveau type, ou le sort de l’individu prime sur celui de la collectivité."


    Traduction: "Qu'importe ma propre vie si l'espèce survit?"

    Amis psychotiques bonjour! Totalitarismes de tous les pays, unissez vous!
    Fondez vous dans le grand Tout! Entrez dans la Pandora holistique!

    Dr Yves Darlas

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