Du rififi à la Pitié-Salpêtrière

Tonton flingueur en blouse blanche

Paris, le mercredi 23 avril 2014 – Le JIM s’en était fait l’écho. Fin décembre 2011, le New England Journal of Medecine publie les résultats d’une étude conduite par une équipe de la Pitié Salpêtrière menée par le professeur David Klatzmann visant à observer la tolérance et les effets immunologiques de faibles doses d’interleukine-2 chez dix sujets porteurs d’une vascularite liée au virus de l’hépatite C (HCV). Les résultats sont très encourageants : le traitement a entraîné une élévation notable des cellules régulatrices T (Tregs), tandis qu’une amélioration clinique est constatée chez huit des dix patients. Dans cette première publication, aucun effet secondaire notable n’était rapporté. Ces premières données ouvraient la voix à d’autres investigations élargies à d’autres maladies inflammatoires et/ou auto-immunes comme nous le soulignions alors (1). 

Et un…

Cependant, quelques semaines plus tard, à la fin du mois de janvier 2012, l’Agence nationale de recherche contre le Sida (ANRS), promoteur financier de l’étude, reçoit une alerte anonyme (?), évoquant la publication de « données non conformes à la réalité », comme l’indique l’ANRS dans une note publiée le 16 avril 2014. Ce signalement est pris très au sérieux par l’ANRS qui alerte immédiatement les institutions dont font partie les neufs signataires de l’étude (Université Pierre et Marie Curie, INSERM, Faculté de médecine et hôpital de la Pitié Salpêtrière). Par ailleurs, un premier audit est immédiatement réalisé à la demande de l'ANRS par la société MEDI-AXE. Les conclusions de cette dernière sont connues en mai 2012 et sont rassurantes : « Les patients existent, ont participé à l’essai et reçu le traitement par interleukine-2. Toutes les données sont présentes, réelles, exactes et vérifiables par apport aux données sources. L’amélioration clinique des patients rapportée dans l’article est conforme à celle notée dans les dossiers médicaux des patients ». Cependant, cette enquête confirme « des erreurs de transcription commises sur des données (autres que le critère principal ou la clinique) » ou encore « le non respect de certains requis des Bonnes Pratiques Cliniques par le promoteur et l’investigateur ». Des défauts concernant les consentements des patients sont notamment pointés du doigt : manquaient par exemple des formulaires originaux. Sur ces points et sur d’autres mettant en évidence des « écarts » avec le protocole, des recommandations étaient adressées à l’ANRS.

… et deux et trois audits !

Forte de ces prescriptions, l’ANRS a fait réaliser un deuxième audit afin de vérifier « que toutes les actions correctrices (…) avaient été mises en place ». Un second rapport est remis fin décembre 2012. Les modifications réalisées sur le site d’investigation de l'étude mettent en évidence que les recommandations ont été majoritairement suivies d’effets, même si on constate encore quelques manquements. Souhaitant apparemment qu’aucune suspicion ne puisse naître sur sa vigilance, l’ANRS n’hésite pas à demander un troisième audit, devant s’intéresser à la base de données de l’étude. Un rapport est publié en janvier 2014 qui assure : « La base de données de l’étude est d’excellente qualité et ne présente qu’une seule différence de saisie par rapport aux cahiers d’observation fournis. Les données saisies dans la base sont le reflet exact des données sources ».

L’amélioration clinique des patients non remise en question

Les différences conclusions de ces audits ont été transmises (en anglais précise l’ANRS !) au New England Journal of Medecine. La revue a d’ailleurs procédé à des corrections. Dans un court message accompagnant la nouvelle version de l’article, il est indiqué que des erreurs ont été corrigées, qu’un effet secondaire (un abcès dentaire) a été reclassifié pour atteindre un grade 2 ou encore que le protocole a été complété pour mettre en évidence le bon respect des critères d’inclusion. Dans cette nouvelle version, même s’il existe une perte de significativité sur certains critères non essentiels, les principales conclusions, notamment l’amélioration clinique des patients, demeurent valables.

Mediapart investigateur clinique !

La vigilance manifeste de l’ANRS dans cette affaire et les corrections du NEJM (précisons sans retrait de l'article ce qui n'est pas si rare) ne semblent cependant pas être jugées suffisantes par tous. Possiblement alerté par les mêmes signataires* que ceux qui écrivaient en janvier 2012 à l’ANRS, Mediapart a consacré un long article à cette « affaire » et évoque la possibilité d’un « embellissement de données » voire d’une fraude. Le site d’information n’hésite pas à entrer dans les détails et affirme que les conclusions de l’article « s’opposent aux documents médicaux que nous avons examinés ». Il s’intéresse par ailleurs au protocole forcément très complexe de l’étude et cite certaines critiques des « opposants » à l’étude. Ceux que Mediapart appellent « les correspondants anonymes » remarquent par exemple que « l’un des patients a une cirrhose ce qui est un critère d’exclusion dans l’étude ».

Conflit interne en médecine interne

Ce détail est pour les auteurs de l’étude à l’image de la fragilité globale de l’argumentation de leurs détracteurs. Le professeur Patrice Cacoub, l’un des signataires de l’article paru dans le NEJM fait en effet remarquer au JIM que le patient en question ne présentait pas une cirrhose grave décompensée et qu'il pouvait donc être inclus dans l’étude en conformité avec le protocole. Voilà qui semble mettre en évidence la complexité du sujet et la difficulté pour des médias non spécialisés de s’y attaquer et de comprendre chacune des subtilités de l’étude. Dès lors, quelle attitude avoir face aux lanceurs d’alerte masqués ? Mediapart note que « le fait que les critiques soient anonymes » n’impliquent pas nécessairement qu’elles soient infondées. Certes (bien que leur anonymat peut induire une certaine suspicion), mais elles interviennent dans un climat de conflit particulièrement tendu au sein de l’unité de médecine interne de la Pitié Salpêtrière, conflit qui a même abouti à la scission en deux équipes. Pour Patrice Cacoub, comme pour le professeur Klatzmann interrogé par Mediapart c’est uniquement cette situation qui explique aujourd’hui l’affaire (les dénonciations pourraient-ils dire) dont ils sont l’objet. Mais, ils estiment que leur défense est assurée par le fait que le NEJM, « la plus grande revue du monde », n’a nullement retiré l’article. « Pourquoi nous défendraient-ils ? » demande Patrice Cacoub.

Une affaire peu ébruitée

Si confirmation est faite que cette tension entre les deux équipes est bien à l’origine de cette affaire (et non un amour farouche pour l’exactitude des données et le respect parfait des protocoles), on ne pourra y lire qu’un témoignage supplémentaire sur la puissance désastreuse des passions… même (notamment ?) les plus viles. L’affaire met également une nouvelle fois en évidence les écueils de l’information scientifique par les médias grand public qui se heurtent parfois à des sujets d’une complexité difficile à maîtriser. Il n’est d’ailleurs pas improbable que cette raison explique en partie que l’affaire soit demeurée confidentielle… en sus de la confiance que beaucoup accordent à l’ANRS.

Malgré le caractère picrocholin  de cette polémique et sans vouloir remettre de l'huile sur le feu, les autorités administratives compétentes devraient peut-être diligenter une nouvelle enquête, non plus sur l'essai clinique lui-même, mais sur la dénonciation reçue par l'ANRS et sur ses motivations.

Quant aux praticiens ils souhaitent sans doute savoir avant tout ce que sont devenus ces patients ! 

 

* On ne voit pas qui d'autre aurait pu s'intéresser à cette publication sur une affection rare au point de prendre contact anonymement avec Mediapart.    

Aurélie Haroche

Référence
1) Saadoun D et coll. : Regulatory T-Cell Responses to Low-Dose. Interleukin-2 in HCV-Induced Vasculitis. N Engl J Med 2011;365:2067-77.

Copyright © http://www.jim.fr

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Vos réactions (1)

  • Nécessités mèthodologiques

    Le 27 avril 2014

    Au-delà du caractère éventuellement"picrocholin" de la polémique et des écueils de l’information scientifique par des médias grand public (qui se heurtent effectivement parfois à des sujets d’une complexité difficile à maîtriser), cette affaire met aussi en évidence certaines nécessités :
    - celle d'une très grande attention aux détails, de forme et de fond, des protocoles d'essai clinique, et en particulier l'absence d'ambiguïté des formulations utilisées (il a tout de même fallu que le protocole soit "complété" pour "mettre en évidence" le bon respect des critères d’inclusion ; que signifie exactement cette phrase ?). De même, il est scandaleux que près de 70 ans après les procès de Nuremberg on rencontre encore des "défauts concernant les consentements des patients", un euphémisme probable si j'en crois ma propre expérience de la direction d'essais cliniques) ;
    - celle de faire lire et relire les détails du protocole et du cahier d'observation par plusieurs des investigateurs concernés et par des médecins, des attachés de recherche clinique et des "data managers" réellement expérimentés en recherche clinique, voire de tester d'abord la faisabilité du protocole sur un petit nombre de sujets. Ces exigences, trop souvent oubliées, impliquent de se hâter lentement : c'est lors de la rédaction du protocole et du cahier d'observation que l'essai est réussi ou pas (en termes de qualité, pas en terme de résultat, positif ou non) ;
    - celle de formations approfondies des investigateurs (de tous les investigateurs, y compris les "professeurs" qui pensent parfois ne pas en avoir besoin) sur le détail des "Bonnes Pratiques Cliniques", "BPC" dont il faut rappeler que ce ne sont pas des Bonnes Pratiques de la clinique, mais des "bonnes pratiques cliniques pour les recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain", ce qui est très différent ;
    - la nécessité de prévoir, dès la conception de l'essai, un audit précoce (qui permet de détecter les difficultés non vues lors de la rédaction) et un ou des audits plus tardifs, avant et à la fin de l'essai.

    Dr Gérard Loeb

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