Intoxication aux organophosporés, les leçons de l’affaire du Novichok

L'empoisonnement d’ex-agents russes par d’autres agents russes, à l’aide d’agents neurotoxiques organophosphorés (OP) d’origine soviétique qui a fait les manchettes des journaux en Angleterre avec l’affaire de Salisbury en 2018, a mis en évidence des lacunes dans les connaissances de la plupart des cliniciens dans ce domaine au Royaume-Uni. Cet article vise à combler ces lacunes auprès des réanimateurs et des anesthésistes britanniques. Profitons-en, juste au cas où…

Les agents neurotoxiques sont chimiquement apparentés aux insecticides OP et comprennent les agents G (GA [Tabun], GB [Sarin], GD [Soman], GF [Cyclosarin]), les agents V (VX, acide méthylphosphonothioïque) et les agents plus récents, moins bien étudiés, dont ceux nommés « Novichok », qui signifie « nouveau venu » en russe.

Peu d’études cliniques humaines

ll n'existe pas d'études de cohortes bien conçues sur les traitements. Et les essais cliniques comparatifs randomisés prospectifs sont inacceptables du point de vue éthique. Une grande partie de nos connaissances provient donc d'études de médecine translationnelle animale et d'analyses rétrospectives des personnes exposées aux OP. La dernière revue clinique spécifique (et toujours pertinente) de l'intoxication aux OP remonte à 1996, à une époque où l'auto-intoxication par les pesticides était plus courante, en particulier dans les régions rurales de l'Asie Pacifique, où 200 000 personnes décédaient chaque année. Saddam Hussein a utilisé du sarin et du tabun en Irak dans les années 1980 et la secte de l'apocalypse Aum Shinrikyo au Japon a utilisé du sarin maison dans deux attaques perpétrées dans le métro de Tokyo au milieu des années 1990. Au cours des cinq dernières années, en Syrie, le sarin militarisé aurait été utilisé à plusieurs reprises, tuant des centaines de personnes.

Les futures publications cliniques émanant de Salisbury sont donc attendues avec impatience afin que la communauté médicale puisse apprendre de leur précieuse expérience.

Mode d’action

Les agents neurotoxiques sont absorbés par inhalation ou par voie topique et agissent principalement en inhibant l'enzyme acétylcholinestérase (AChE), qui se trouve dans les synapses cholinergiques du système nerveux, la jonction neuromusculaire (NMJ), le poumon et la membrane des hématies. L'AChE inhibée ne peut plus interrompre les transmissions neuronales/neuromusculaires normales en métabolisant l'acétylcholine dans la synapse. D’où un excès d'acétylcholine (ACh) dans les synapses. Il en résulte : agitation, coma, dépression respiratoire et convulsions. Les effets muscariniques expliquent : myosis, hypersalivation, bronchospasme, bronchorrhée, bradycardie, nausée, vomissements et diarrhée. Les effets nicotiniques rendent compte de la tachycardie, de l'hypertension et de l’hypersudation. Les actions sur les récepteurs nicotiniques induisent des fasciculations, une faiblesse musculaire, et un bloc dépolarisant avec paralysie flasque.

Un tableau initial de pseudo-intoxication opioïde ?

Le composé OP se lie au résidu sérine (par phosphorylation) de la molécule AChE. Les oximes peuvent réactiver l'AChE en catalysant l'élimination du groupe phosphoryle. Cependant, si le composé OP n'est pas éliminé par un processus de réactivation spontanée ou assistée (oxime), un groupe R-alkyle sera définitivement éliminé et rendra l'enzyme non réactivable ou vieillissante. Le temps de vieillissement dépend de l'agent neurotoxique OP : le soman provoque un vieillissement démontrable en 2 minutes, tandis que le sarin et le VX prennent respectivement 5 et plus de 40 h. Une fois la molécule d'AChE vieillie, le traitement par les oximes peut ne pas fonctionner.

Les cliniciens pourraient d'abord suspecter une surdose d'opioïdes. En cas de doute, la prise en charge initiale par la naloxone est justifiée mais inefficace et doit amener à corriger le diagnostic, ainsi que l’anamnèse.

La décontamination

Le manuel thérapeutique Organisation for the Prevention of Chemical Weapons (OPCW) s'inspire d'empoisonnements humains antérieurs et des expériences récentes d'empoisonnement par le Sarin en Syrie. Il souligne l'importance de la décontamination pour stopper l'empoisonnement continu du patient et pour protéger les autres patients et les membres du personnel. Le type et le niveau de décontamination dépendent des propriétés physiques de l'agent, ainsi que de la voie d'exposition.

Le déshabillage contribue à 80 % de la décontamination. Les agents liquides peuvent être nettoyés avec des matériaux tels que de l'argile à papier Fuller (une fine poudre absorbante utilisée par les militaires) ou des essuie-mains après déshabillage, puis rincés à l'eau savonneuse à 35°C. Selon l’ouvrage Optimisation through Research of Chemical Incident Decontamination Systems (ORCHIDS), les agents neurotoxiques OP percutanés, comme le VX, sont lipophiles et sont donc plus facilement éliminés par l'utilisation d'adsorbants plutôt que par un rinçage humide.  Les protocoles militaires du Royaume-Uni préconisent la décontamination à sec suivie d'un rinçage humide dans le cas d’une contamination par un agent neurotoxique liquide. Tous les vêtements et bijoux doivent être retirés et placés dans un sac double scellé. Les patients intubés et ventilés peuvent contaminer le respirateur et ses circuits. Les OP pénètrent le caoutchouc et les matières plastiques et y persistent pendant un certain temps.

Un trytique thérapeutique

Antimuscariniques, oximes et traitements anticonvulsivants avec neuroprotection constituent les trois composants de la prise en charge. L'atropine (antimuscarinique) est l’élément clé du traitement. Le protocole de l’OTAN et de l'armée britannique préconise une dose initiale de 5 à 10 mg d'atropine intraveineuse (IV) ou intraosseuse (IO) pour les patients gravement intoxiqués, avec titrage toutes les 5 minutes jusqu'à l'atropinisation, c’est à dire disparition des 3 B : bradycardie, bronchospasme, bronchorrhée. L’atropine doit être administrée en concomitance avec les oximes et un traitement anticonvulsivant (si nécessaire). Public Health England recommande une dose initiale de 4 à 4,2 mg d'atropine dans les cas graves d'agents neurotoxiques. Eddleston recommande de commencer par un bolus de 1 à 3 mg, puis de doubler la dose toutes les 5 minutes jusqu'à l'atropinisation (TA systolique > 80 mm Hg, fréquence cardiaque > 80 bpm et tarissement des sécrétions bronchique), puis de passer à une perfusion continue.

En Syrie, l'utilisation de bronchodilatateurs et de stéroïdes a été rapportée mais sans aucune preuve d’efficacité. Il convient d’être prudents lorsqu'on utilise des agonistes comme le salbutamol, car ils peuvent causer des tachyarythmies. En sus de l'atropine, d'autres antimuscariniques peuvent également être envisagés comme l'hyoscine (scopolamine) et le glycopyrrolate bien que ce dernier ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.

Les oximes peuvent réactiver l'AChE si elles sont administrées suffisamment tôt, avant le vieillissement et la désalkylation du composé OP. La réponse clinique dépendra non seulement du type d'agent neurotoxique mais aussi de l'oxime utilisé. L'oxime le plus couramment disponible au Royaume-Uni (et en France) est le pralidoxime qui est administré en perfusion lente IV/IO de 2 g en 5 minutes. L'AChE sanguine est synthétisée à un taux d'environ 1 % par jour, mais la restauration d’une activité AChE complète n'est pas nécessaire pour obtenir le retour à une ventilation normale, car des patients récupèrent une fonction musculaire normale avec une activité AChE de seulement 30 % des hématies

Les militaires et les premiers intervenants peuvent avoir accès à une thérapie combinée sous forme d'auto-injecteurs d'antidote contre les agents neurotoxiques. La combinaison de médicaments varie selon les auto-injecteurs et comprend habituellement de l'atropine et de l'oxime avec ou sans anticonvulsivant (ex. avizafone). L'antidote est administré par injection IM, bien que la voie IO soit en train de devenir une méthode privilégiée d'administration d'antidote dans la zone chaude semi-permissive après déshabillage.

Les modèles murins suggèrent que l'exposition aiguë aux agents neurotoxiques entraîne une augmentation de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, de sorte que la neuroprotection est à considérer avec attention ; elle pourrait consister en l’utilisation précoce des benzodiazépines, de propofol ou de kétamine.

Des séquelles

Dans le plus récent rapport de l'OPCW en Syrie, les victimes exposées au Sarin signalaient une diminution de l'acuité visuelle, une photophobie, une oppression thoracique et un essoufflement pendant 15 à 25 jours après l'exposition. D'autres séquelles à long terme ont également été signalées : dysfonction du SNC, neuropathies périphériques, atteintes pulmonaires chroniques. Le syndrome intermédiaire est une forme de dysfonction neuromusculaire responsable d’une  insuffisance respiratoire après 48 h d’intoxication et qui ne répond ni à l'atropine ni aux oximes.

Prudence en cas d’anesthésie

En cas de nécessité d’anesthésie le suxaméthonium, peut avoir une durée d'action très allongée (jusqu'à 12 h) et un début d'action plus long secondaires à l'inhibition des BuChE (butyryl cholinestérase). Il faut faire preuve de prudence avec le curares non dépolarisants pendant 2 ans en utilisant des doses plus faibles afin d’éviter une paralysie prolongée. Prudence également avec d’autres dogues métabolisés par les BuChE, tels les anesthésiques locaux à base d'ester et le mivacurium.

Peu de risque pour le personnel soignant

Grâce à un diagnostic rapide de l’intoxication aux OP, combiné au port de l'EPI (équipement de protection individuel) et à une décontamination adéquate des patients, le risque pour le personnel est considérablement réduit. Lors des attentats au Sarin japonais, les membres du personnel qui ont rempli un questionnaire post-événement (n = 472) ont révélé que la grande majorité d'entre eux ne présentaient aucun symptôme. Cependant, 110 membres d’entre-eux (23 %) ont eu une intoxication secondaire, notamment des symptômes oculaires (14 %), des maux de tête (11 %), des maux de gorge (8 %), un essoufflement (5 %) et des nausées (3 %). Pour mémoire, l’attentat au Sarin japonais a nécessité 2 800 ampoules de 0,5 m d'atropine dans le principal hôpital d'accueil.

Dr Bernard-Alex Gaüzère

Référence
Hulse EJ, Haslam JD, Emmett SR, Woolley T : Organophosphorus nerve agent poisoning: managing the poisoned patient. Br J Anaesth., 2019;123(4): 457-463. doi: 10.1016/j.bja.2019.04.061.

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Vos réactions (2)

  • RAS

    Le 17 octobre 2019

    Bref, rien de neuf depuis mes cours de médecine de guerre des années 70, sinon des confirmations cliniques du bien fondé de la doctrine de prise en compte.

    Dr François Chassaing, spécialiste des hôpitaux des Armées (CR)

  • OP et suicides

    Le 21 octobre 2019

    Lorsque les organophosphorés ont remplacé les organochlorés, il y a eu beaucoup d'accidents mortels, par exemple chez les travailleurs des champs de coton à qui on conseillait de se laver les mains, mais qui, assoiffés, ne pouvaient s'empêcher de boire d'abord dans leurs mains en coupe. Le parathion est aussi toxique que la nicotine (DL 50 = 1mg/kilo). Plusieurs articles ont parlé des OP comme le premier "outil" en Inde pour les suicides des petits paysans endettés, même s'il n'est pas facile d'établir la frontière avec les accidents d'un travail sans protection efficace.

    Un article tout récent concerne le Népal: https://www.hindawi.com/journals/crip/2019/7681309/
    Social and Cultural Factors Leading to Suicide Attempt via Organophosphate Poisoning in Nepal

    JP Moreau, agronome biologiste

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