La chimiothérapie sous-cutanée bientôt possible grâce à la nanomédecine ?

En raison du vieillissement de la population, l’incidence des cancers devrait augmenter considérablement au cours des prochaines décennies. La chimiothérapie anti-cancéreuse est presque exclusivement administrée par voie intraveineuse (IV), générant d’importantes contraintes de coût et d’organisation hospitalière. Le développement d'une chimiothérapie efficace, moins coûteuse et plus confortable pour le patient révolutionnerait le traitement du cancer.

Bien que l'administration sous-cutanée (SC) ait le potentiel de répondre à ces critères, elle ne peut pas être appliquée à la plupart des anticancéreux pour des raisons de toxicité locale. Une équipe française a mis au point une nouvelle approche pour l'administration SC de chimiothérapies anticancéreuses irritantes/vésicantes grâce à la conception de promédicaments polymères hydrophiles.

Développement pré-clinique


Le médicament anticancéreux paclitaxel (Ptx), largement utilisé en clinique (Taxol®), a été choisi en raison de sa forte hydrophobicité et de ses propriétés vésicantes, facteurs favorisant la nécrose au site d'injection. Le polyacrylamide (PAAm) a été choisi parmi les polymères utilisés en nanomédecine en raison de ses propriétés physicochimiques, pharmacocinétiques et d'accumulation tumorale favorables.

Le PAAm est un polymère non chargé, hautement soluble dans l'eau et biocompatible. Ptx a été lié à PAAm via un lieur clivable positionné sur son groupe hydroxyle C2', générant des promédicaments inactifs à base de Ptx. Les caractéristiques de ces promédicaments empêchent la libération précoce du principe actif dans le tissu SC, favorisent leur diffusion dans tout le tissu SC et leur absorption dans les capillaires sanguins/lymphatiques, et permettent au médicament d'être libéré dans la circulation sanguine où il peut exercer son activité thérapeutique.

Evaluation in vitro et chez la souris


Une petite bibliothèque de promédicaments polymères à base de Ptx a été conçue en modifiant le lieur (ester, diglycolate et carbonate). L’évaluation de leurs propriétés rhéologiques/viscosité dans des solutions aqueuses ont confirmé leur injectabilité à une concentration élevée. Les cinétiques de libération de médicament dans du PBS (tampon phosphate salin) et dans du plasma murin ont été comparées (plus rapide pour le diglycolate).

La cytotoxicité des promédicaments sur deux lignées de cellules de cancer du sein différentes a été confirmée, supérieure en cas de libération lente. L’administration SC des promédicaments n’a pas entrainé de toxicité aiguë locale chez la souris, contrairement au Taxol® SC. La pharmacocinétique et la biodistribution chez la souris ont montré que la biodisponibilité apparente était la plus élevée pour le lieur ester (P3eSC), qui est le meilleur candidat.

L’efficacité anticancéreuse de P3eSC a été évaluée chez des souris atteintes de tumeurs du sein (volume tumoral, inhibition de la croissance tumorale, survie globale, poids de la souris). Malgré la plus faible biodisponibilité apparente de Ptx de P3eSC, l’activité antitumorale est similaire à Taxol® IV à la même dose. En outre, l’administration de P3eSC à dose plus élevée montre une activité anticancéreuse dose-dépendante, surpasse le Taxol® IV et a permis un doublement de la survie sans amaigrissement de plus de 10 %.

Cette étude démontre que les promédicaments polymères Ptx-PAAm peuvent être injectés en sécurité par voie SC sans induire de toxicité locale tout en surpassant le Taxol®, ouvrant la porte à la transposition sûre de la chimiothérapie IV à la chimiothérapie SC.

Dr Isabelle Méresse

Référence
Bordat A, Boissenot T, Ibrahim N, et coll. : A Polymer Prodrug Strategy to Switch from Intravenous to Subcutaneous Cancer Therapy for Irritant/Vesicant Drugs. J Am Chem Soc. 2022 ; publication avancée en ligne le 3 octobre. doi: 10.1021/jacs.2c04944.

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Vos réactions (1)

  • On peut toujours rêver…

    Le 06 octobre 2022

    Quand on sait que l’Abraxane n’est pas pris en charge en France.

    Dr P Moreau

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