Où en sommes-nous du diagnostic biologique de la maladie d’Alzheimer ?

L’ensemble des démences en France concerne environ 860 000 personnes avec chaque année plus de 225 000 nouveaux cas. Cependant leur diagnostic est complexe et leur cause neurodégénérative ou non. La plupart sont liées au vieillissement et évoluent progressivement.  Le clinicien doit déterminer si les troubles cognitifs observés ont une origine pathologique et différencier les différentes étiologies.

Dans ce contexte, des biomarqueurs seraient très utiles. Cependant, à l’heure actuelle, il n’existe de marqueurs biologiques que pour la maladie d’Alzheimer et les maladies à prions.

La maladie d’Alzheimer représente 70 % des démences neurodégénératives et donc son diagnostic biologique peut être très utile pour la différencier des autres démences. Elle se caractérise par une perte neuronale importante débutant dans la région hippocampique et se généralisant à l’ensemble du cortex. Cette perte neuronale est en partie due à la formation de filaments, appelés PHF (Paired Helical Filaments paires de filaments appariées en hélice), consécutive à l’hyperphosphorylation de la protéine Tau et conduisant à une dégénérescence neurofibrillaire (DNF) et d’autre part à la formation de plaques amyloïdes par clivage de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP). 

Dans les neurones présentant des DNF, la protéine Tau est trois fois plus phosphorylée que dans les neurones sains. Ainsi il est possible de constater une augmentation du niveau des protéines Tau totales et des protéines Tau phosphorylées dans le LCR des patients malades.

Des marqueurs dans le LCR

Le diagnostic de certitude ne peut encore aujourd’hui qu’être établi en post-mortem. Seul un diagnostic présomptif peut être posé du vivant du patient, s’appuyant sur l’examen clinique, l’entretien avec le patient et ses proches, sur des tests neuropsychologiques standardisés et l’imagerie cérébrale. La tomographie par émission de positon amyloïde (TEP-amyloïde) permet le marquage des dépôts amyloïdes.

Au niveau biologique, le diagnostic repose sur les biomarqueurs dosés dans le LCR. Ils correspondent aux peptides Aβ42 et Aβ40, aux protéines Tau totales et Tau phosphorylées sur le résidu thréonyl en position 181.

La concomitance d’une diminution du taux de Aβ42 avec une augmentation des taux de Tau totale ainsi que du phopho-Tau181 est évocatrice d’un profil de type Alzheimer.

Des calculs aident à l’interprétation des valeurs brutes telle que l’IATI (Innotest Amyloïd Tau Index) qui est égal à Aβ42 mesuré / (240 + 1,18 x Tau mesuré). Une valeur < 0,8 est en faveur d’une maladie d’Alzheimer et une valeur > 1,2 est considérée comme normale.

Des anomalies précoces mais pas tout à fait spécifiques

L’intérêt principal de ces biomarqueurs réside dans la modification de leur concentration dans le LCR très précocement chez les malades avant même l’apparition des troubles cognitifs légers. Ils présentent une sensibilité et une spécificité de 85 à 90 % selon les études et font dorénavant partie des critères diagnostiques de la maladie. Mais ils peuvent être perturbés dans d’autres pathologies neurologiques. Par exemple, les démences vasculaires, la sclérose latérale amyotrophique s’accompagne d’une diminution d’Aβ42. Le taux physiologique est également variable d’un individu à l’autre compliquant l’interprétation.

Ainsi, le dosage de l’Aβ42 est représentatif des dépôts amyloïdes dans le cerveau, celui de Tau totale de la neurodégénérescence et celui de phopho-Tau181 des dépôts neurofibrillaires.

La valeur prédictive d’avoir la maladie lorsqu’un sujet n’a aucun biomarqueur est < 10 % et de 25 %, 75 % et 95 % lorsqu’il en a respectivement 1, 2 et 3.

La protéine Tau est utile au diagnostic de la maladie de Creutzfeldt-Jakob aves une sensibilité de 91 % et une spécificité de 83 %. La protéine 14-3-3, détectée dans le LCR également, a une sensibilité de 100 % mais une faible spécificité, de 43 %, dans la discrimination de la maladie.

De nombreux diagnostics différentiels

Les principales démences neurodégénératives sont la maladie d’Alzheimer, les démences à corps de Lewy, la démence compliquant la maladie de Parkinson, la démence fronto-temporale, et moins fréquemment, la paralysie supranucléaire progressive, l’atrophie multisystématisée, la neurodégénérescence corticobasale et les maladies à prions comme la maladie de Creutzfeldt-Jacob.

Les démences vasculaires, l’hydrocéphalie à pression normale, l’insomnie fatale familiale pour les maladies cérébrales, la psychose et la bipolarité pour les maladies psychiatriques ou les démences infectieuses (VIH, syphilis, neuroborréliose) représentent les démences non neurodégénératives.

En conclusion, les marqueurs deviennent pathologiques très tôt. Ils sont particulièrement utiles lorsque la maladie d’Alzheimer a un développement atypique avec des signes compatibles avec un autre diagnostic.

Cependant le diagnostic biologique de ces pathologies doit être amélioré, leur dosage ne s’effectuant que sur le LCR. De plus, sur le plan individuel, améliorer le diagnostic d’une démence peut paraître discutable en l’absence de traitement efficace de celle-ci.

Dr Sylvie Coito

Référence
Bousiges O : Le diagnostic biologique des démences neurodégénératives : la gageure de ces prochaines années. Feuillets de biologie, 2018 ; 344.

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Vos réactions (1)

  • Et l'alcool ?

    Le 22 octobre 2018

    Pas un mot des démences liées à l'alcool dans les diagnostics différentiels, alors que c'est la première cause, en France, des démences précoces : mon quotidien est l'inverse cet article, repérer les maladies neurodégénératives dans l'océan des troubles cognitifs liés à l'alcool.
    Mais bon, c'est symptomatique du déni français.

    Dr Etienne Grosdidier

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