Préservation de la fertilité chez la jeune fille après un cancer

N. DETHO, C. PIENKOWSKI

Unité d’endocrinologie et gynécologie médicale, Hôpital des enfants, Toulouse

Un enfant sur 500 est atteint d’un cancer avant l’âge de 15 ans et les trois quarts d’entre eux vont être considérés comme guéris au prix de nombreuses séquelles comme l’insuffisance ovarienne. Les séquelles gonadiques se traduisent par une insuffisance ovarienne et un trouble de la fertilité qui vont nécessiter la mise en place d’un traitement substitutif. Plusieurs techniques permettent de limiter la toxicité sur l’ovaire par la transposition chirurgicale ovarienne ou l’emploi d’analogue du GnRH, ou de conserver le patrimoine ovarien par cryoconservation de cortex ovarien de l’enfant prépubère ou vitrification d’ovocytes matures.

En France, environ 1 800 nouveaux cas de cancer sont dénombrés chaque année avant l’âge de 15 ans. Les tumeurs les plus fréquentes sont les leucémies, les tumeurs du système nerveux central et les lymphomes. Le taux de survie globale à 5 ans est estimé à plus de 80 %, mais les séquelles à long terme impactent la qualité de vie, notamment sur la fertilité (tableaux 1 et 2).

Ainsi, la préservation de la fertilité constitue un enjeu majeur dans la prise en charge. De ce fait, la loi de bioéthique de 2004 affirme que toute personne exposée à des traitements risquant d’altérer sa fertilité a le droit de bénéficier de la conservation de gamètes ou de tissu germinal, avec son consentement et, pour les mineurs, associé à celui d’au moins un des tuteurs légaux. L’information de la patiente et de ses parents est donc un devoir du médecin. La toxicité des traitements anticancéreux sur la fertilité est bien connue et, depuis ces dernières années, plusieurs techniques pour limiter la toxicité gonadique ou/et pour préserver le capital ovarien sont utilisées.


L’ovaire et son capital folliculaire

Le stock de follicules primordiaux et primaires est constitué pendant la période foetale puis décroît par atrésie physiologique tout au long de la vie. On compte 5 à 7 millions de follicules en période foetale, 1 million à la naissance, 100 000 à la puberté et 1 000 à la ménopause. Dès la phase pubertaire, on assiste à un processus d’activation de la folliculogenèse et à la production des stéroïdes sexuels (estradiol, progestérone et androgènes) au niveau des cellules de la thèque interne et de la granulosa sous le contrôle des gonadotrophines. On assiste ainsi à la mise en place et au maintien des caractères sexuels secondaires et des cycles menstruels par maturation de la folliculogenèse.

La gonadotoxicité

Lors de la prise en charge du cancer, la fertilité peut être altérée de diverses façons : altération des fonctions ovariennes et également lésion du tractus génital féminin, dont l’utérus ; mais les techniques actuelles de conservation ou préservation sont surtout focalisées sur les fonctions ovariennes. La gonado toxicité s’exprime quantitativement par la diminution de la réserve ovarienne par accélération de l’atrésie folliculaire, mais aussi qualitativement par son action sur la qualité ovocytaire.

Chimiothérapie (tableau 3)

Son action se fait sur les follicules en croissance, mais aussi sur le stock folliculaire quiescent. Cette toxicité dépend essentiellement :

– des molécules utilisées : les plus toxiques pour la gonade sont les agents alkylants ;

– de leur dose cumulée (fortes doses dans les chimiothérapies myélo-ablatives avant greffe de moelle osseuse notamment) ;

– des doses cumulées (fortes doses dans les chimiothérapies myélo-ablatives) ;

– de l’âge de la patiente: plus la patiente est jeune, plus la dose nécessaire pour obtenir une aménorrhée devra être importante (par exemple 5 g de cyclophosphamide à 40 ans, 9 g à 30 ans, et 20 g à 20 ans), les follicules en croissance étant plus sensibles que les follicules primordiaux ;

– de la pathologie initiale : le caractère tumoral agressif va nécessiter l’association de plusieurs traitements dont la combinaison thérapeutique est potentiellement plus gonadotoxique.


Radiothérapie

La radiothérapie altère les fonctions ovariennes en diminuant le pool de follicules primordiaux, entraînant une insuffisance ovarienne prématurée plus ou moins rapide. Ces effets dépendent de plusieurs facteurs :

– l’âge : il existe une relative résistance de l’ovaire prépubère à la radiothérapie, du fait d’une réserve folliculaire plus importante avant traitement…

– la dose reçue : on ne retrouve pas d’effet sur l’ovaire pour des doses inférieures à 7 Gy reçues par l’ovaire, mais on obtient une stérilisation à partir de 20 Gy ;

– le schéma de fractionnement ;

– les sites irradiés : pelvis, abdomen, corps entier. Il ne faut pas oublier les conséquences radiques sur la trophicité utérine qui est aussi une source potentielle d’infertilité.

Chirurgie

Ce risque, bien que mal évalué, semble faible, malgré l’inflammation pelvienne et l’altération de la vascularisation ovarienne possibles lors de chirurgies pelviennes, même sans ovariectomie.

Stratégies thérapeutiques

Réduction de la gonadotoxicité

  • Transposition ovarienne

Cette technique chirurgicale vise à éloigner les ovaires du champ d’irradiation, dans les néoplasies pelviennes ou la maladie de Hodgkin, traitées par radiothérapie ou curiethérapie pelvienne (8 à 12 % d’irradiation en moins). Lors d’une coelioscopie, les ovaires sont déplacés, après section du ligament utéro-ovarien et éventuellement de la trompe, tout en conservant la vascularisation initiale par le pédicule lombo-ovarien dont l’origine est haut située (sus-ombilicale).

C’est une technique efficace dans le maintien des cycles menstruels (60 à 90 %) ; le risque de développer secondairement des métastases ovariennes de la maladie initiale est très faible et le développement de kystes ovarien est peu fréquent (5-13 %).

  • Utilisation des analogues du GnRH (figure)

Cette technique expérimentale, consiste à administrer de façon concomitante à la chimiothérapie, un analogue de la GnRH. L’hypothèse physiopathologique sous-tendue est que l’augmentation de FSH au cours de l’induction chimiothérapique entraîne une augmentation du recrutement de follicules primordiaux, tous exposés à la chimiothérapie, et donc une accélération de l’atrésie folliculaire. L’emploi des analogues du GnRH permet le blocage de la sécrétion de FSH, ralentit le recrutement folliculaire et ainsi diminue le phénomène d’apoptose. Les analogues auraient un effet sur des facteurs anti-apoptotiques dans l’ovaire (sphingosine-1-P,).


Par l’hypoestrogénie induite par les analogues, on assiste à une diminution de la perfusion ovarienne, la quantité de drogues reçue par l’ovaire est ainsi diminuée. Cette technique reste controversée, elle peut être proposée, en complément des autres alternatives validées (cryopréservation d’ovocytes ou de cortex ovarien), tout en informant la patiente et ses parents des incertitudes l’entourant.

Conservation des gamètes

Préservation de cortex ovarien

Il s’agit d’un prélèvement de cortex ovarien, généralement avec ovariectomie.

Le prélèvement est réalisé sous anesthésie générale par coelioscopie, à n’importe quel moment du cycle, surtout à tout âge. Le tissu prélevé est analysé en anatomopathologie afin d’éliminer de potentielles métastases ovariennes, et le cortex ovarien est soit congelé, soit vitrifié (processus plus rapide). Il peut être par la suite utilisé par :

– autogreffe : une future grossesse pouvant être obtenue spontanément, ou médicalement assistée. Une vingtaine de naissances ont été ainsi obtenues à travers le monde depuis 2004, après prélèvement du tissu d’un ovaire mature. À ce jour, aucune autogreffe de tissu ovarien pré pubère n’a été effectuée après pathologie néoplasique. À noter que le greffon réimplanté a une durée de vie courte de 4 à 5 ans en moyenne ;

– maturation in vitro des follicules puis fécondation in vitro : seuls les follicules primordiaux et primaires survivent à la congélation. Il semblerait toutefois que le greffon une fois réimplanté, ait une durée de vie limitée (4-5 ans en moyenne). Cette technique prometteuse permettrait de s’affranchir du risque de réimplantation de tissu cancéreux mais reste encore expérimentale.

Préservation d’ovocytes

– Ovocytes matures après stimulation Ces ovocytes sont obtenus après une phase de stimulation ovarienne hormonale de 2 semaines, les ovocytes sont ponctionnés par ponction ovarienne transvaginale, puis sont soit congelés, soit vitrifiés. Cela n’est possible que chez une patiente pubère et réglée. Cela n’est pas possible s’il existe une contre-indication au traitement de stimulation hormonale ou s’il est urgent de débuter le traitement oncologique. Il est en effet préférable qu’aucune chimio thérapie gonadotoxique ne soit prévue avant les prélèvements. Cette technique validée est utilisée en routine dans les centres de procréation médicalement assistée.

– Ovocytes immatures : cryo-conservation puis maturation in vitro

Cette technique est possible chez la fille prépubère ainsi que chez la fille pubère quand la stimulation hormonale est contre-indiquée. Elle ne nécessite pas de stimulation ovarienne préalable, cela nécessite plusieurs prélèvements sur plusieurs cycles. Les ovocytes immatures sont recueillis par ponctions itératives, ou sur pièce d’ovariectomie afin d’obtenir une quantité d’ovocytes suffisante. Elle est également réalisable chez la fille prépubère lors du prélèvement de cortex ovarien. Les ovocytes sont vitrifiés et seront maturés in vitro avant de pouvoir permettre une technique de (FIV ou) d’ICSI, quand la femme désirera une grossesse.

Stratégies post-thérapeutiques : traitement de la dysfonction ovarienne

Évaluation de la fonction ovarienne résiduelle

L’insuffisance ovarienne (IO) apparaît lors de l’épuisement du stock folliculaire ; elle est responsable à l’adolescence des différents tableaux cliniques. Il peut s’agir d’un impubérisme complet : absence de développement mammaire associé à une FSH élevée. Dans d’autres cas, le développement pubertaire est complet avec la survenue de règles, mais les cycles s’allongent, la FSH s’élève progressivement : on parle d’insuffisance ovarienne (IO) intermittente. Cette insuffisance ovarienne altère également la qualité des ovocytes et leur capacité à entrer en maturation. Les dosages de gonadotrophines LH, FSH, d’estradiol sont des indicateurs de la fonction ovarienne. Un taux de FSH > 20 mUI/ml est très en faveur d’une IO. L’AMH est le témoin de la fonction folliculaire, son taux est corrélé au nombre de follicules ovariens. Ce dosage est facile à réaliser quel que soit l’âge (prépubèreou pubertaire), la phase du cycle menstruel et non influencée par la prise de contraceptif. L’AMH, plus sensible que la FSH, est un outil prédictif de la réserve ovarienne et donc de la fertilité ultérieure. L’échographie ovarienne permet de visualiser l’ovaire, d’effectuer un comptage des follicules. Elle est très utile pour le suivi thérapeutique. Son utilisation est toutefois limitée chez la jeune fille ou chez l’enfant prépubère, du fait de l’abord sus-pubien.

Traitement de féminisation puis traitement estro-progestatif subtitantif (tableau 4)

En l’absence de développement mammaire ou de progression à 12 ans, le traitement inducteur de la puberté sera débuté. On introduit du 17-bêta-estradiol à très faible dose par paliers progressifs tous les 6 mois, afin de permettre une croissance staturale satisfaisante et un développement harmonieux des seins. Après 2 ans de traitement ou à la survenue des règles, un traitement discontinu est proposé, par l’introduction de la progestérone micronisée ou de la dydrogestérone de façon cyclique, 12 à 14 jours par mois, en 2e partie de cycle. Le traitement hormonal substitutif estroprogestatif combiné est poursuivi en relais. Il permet d’éviter les symptômes de carence estrogénique, et protège la femme du risque cardiovasculaire et de la déminéralisation osseuse. Une pilule estroprogestative peut être envisagée selon l’observance. Un suivi pluridisciplinaire est important, et les consultations de transition avec le gynécopédiatre et le gynécologue adulte doivent être encouragées et développées.


Désir de grossesse

À l’âge adulte, une grossesse pourra être obtenue de diverses façons, selon la fonction ovarienne résiduelle, la trophicité utérine et les techniques de préservation utilisées :

Grossesse spontanée chez celle encore réglée témoignant d’une réserve ovarienne. Il sera nécessaire d’encourager ces jeunes femmes à ne pas trop retarder un éventuel projet de grossesse.

Autogreffe de tissu ovarien congelé au moment de la maladie initiale.

Fécondation in vitro ou injection intracytoplasmique sur ovocytes cryopréservés, après éventuelle maturation in vitro.

Don d’ovocytes anonyme en cas d’insuffisance ovarienne définitive si aucune de ces alternatives n’est possible.

Conclusion

Les techniques de préservation de la fertilité chez la fille atteinte d’un cancer sont multiples et ne doivent pas être négligées. Elles doivent être expliquées rapidement aux parents et à la patiente. Le choix de la technique dépend de l’âge de la patiente, du temps disponible avant le démarrage du traitement oncologique, du risque oncologique de dissémination de la maladie. La prise en charge sur le plan gynécologique doit être précoce et bien organisée aussi bien en pédiatrie qu’à l’âge adulte, avec une attention particulière pendant la période de transition.

Pour en savoir plus

. Agence de Biomédecine et Institut National du Cancer, 2012 ; Conséquences des traitements du cancer et [En ligne]  https://www.agence-biomedecine.fr/IMG/pdf/cp_rapport_fertilite_cancer-2.pdf

. Gubbala K et al. Outcomes of ovarian transposition in gynaecological cancers; a systematic review and meta-analysis. J Ovarian Res 2014 ; 7 : 69.

. Clowse ME et al. Ovarian preservation by GnRH agonists during chemotherapy: a meta-analysis. J Womens Health (Larchmt) 2009 ; 18(3) : 311-9.

. ESHRE Guideline : management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod 2016 ; 31(5) : 926-37.

. Wallace WH et al. Fertility preservation for young patients with cancer: who is at risk and what can be offered? Lancet 2005 ; 6(4) : 209-18.

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