Apparition de l’ostéoporose primaire: une combinaison complexe de facteurs génétiques et environnementaux

Gretl Hendrickx, Eveline Boudin, Wim Van Hul

Département de Génétique médicale, UAntwerpen

L’ostéoporose est une maladie courante, caractérisée par une diminution de la  densité osseuse et une augmentation du risque fracturaire, qui touche des centaines de  millions de personnes dans le monde. Les facteurs de risque non héréditaires connus de  l’ostéoporose primaire sont le vieillissement, les changements hormonaux et des niveaux  accrus de stress oxydatif. Notre style de vie (régime alimentaire et activité physique) contribue également au développement de l’ostéoporose primaire.

Cela dit, ce sont les facteurs de risque héréditaires (monogéniques ou polygéniques) qui ont le plus grand impact sur la densité  des os. L’ostéogenèse imparfaite, l’ostéoporose juvénile et les syndromes caractérisés par  une baisse de la densité minérale osseuse sont des exemples d’affections monogéniques du squelette associées à une hyperfragilité osseuse. Jusqu’à présent, les facteurs héréditaires associés à la forme polygénique courante de l’ostéoporose ont été analysés principalement dans le cadre d’études d’association pangénomiques.

De manière générale, ces travaux de recherche génétiques ont également contribué à l’identification de voies de signalisation  pertinentes, telles que WNT et RANK/RANKL/OPG. Outre un effet sur le métabolisme osseux, ces voies de signalisation ont également un très grand potentiel thérapeutique pour la prévention et le traitement de l’ostéoporose primaire. Cela montre bien l’importance de la recherche sur les facteurs impliqués dans la pathogenèse de l’ostéoporose. Dans cet article, nous nous penchons sur quelques-uns des principaux facteurs  héréditaires et non héréditaires, et sur leur contribution au risque d’ostéoporose primaire. En revanche, nous n’abordons pas les différentes formes et causes d’ostéoporose secondaire.

Introduction

L’ostéoporose touche des centaines de millions de personnes dans le monde et se caractérise par un risque accru de fractures, principalement au niveau du poignet, de la hanche et de la colonne vertébrale. À l’heure actuelle, 1 femme sur 3 et 1 homme sur 5 de plus de 55 ans sont victimes d’une frac- ture osseuse ostéoporotique. Ces fractures sont le résultat  d’une diminution de la densité minérale osseuse (DMO),  combinée à une détérioration de la micro-architecture du  tissu osseux. Le risque d’être victime de ce genre de frac- ture dépend aussi en grande partie du pic de masse osseuse, autrement dit la densité osseuse maximale atteinte vers  l’âge de 25 ans. Plus ce pic est faible, plus le risque de fracture à un âge plus avancé est élevé ( Figure 1 ) (1, 2). Compte tenu de l’influence de la DMO sur le risque d’ostéoporose et de la disponibilité d’un système de quantification simple par absorptiométrie biphotonique à rayons  X  (DXA  pour   Dual-energy  X-ray  Absorptiometry ),  l’Organisation mondiale de la Santé considère la DMO  comme le paramètre diagnostique le plus approprié pour  l’ostéoporose (3). C’est la raison pour laquelle les chercheurs ont principalement étudié des facteurs influençant la DMO pour tenter de comprendre la pathogenèse de l’ostéoporose.

Le tissu osseux est entretenu essentiellement  par les ostéoclastes, les ostéoblastes et les ostéocytes. Au  cours des cycles de remodelage, les ostéoclastes résorbent le  tissu  osseux  présentant  des  micro-dégâts,  laissant  ensuite la place aux ostéoblastes, qui peuvent produire du nouveau tissu osseux. Les ostéocytes se nichent dans l’os minéralisé et forment, à partir de là, un réseau qui leur  permet de communiquer entre eux, avec d’autres cellules  osseuses et avec les vaisseaux sanguins. Une combinaison complexe de facteurs héréditaires (variation génétique) et non héréditaires (par exemple, les changements liés à l’âge et le style de vie) peut perturber de différentes manières  l’équilibre des fonctions de ces cellules osseuses et ainsi  contribuer au risque de fractures ostéoporotiques (1).

Dans cet article, nous passons en revue les principaux facteurs contribuant à ce risque, avec une attention particulière pour la base génétique de la diminution de la DMO,  de l’augmentation du risque fracturaire et de l’ostéoporose primaire. En revanche, nous n’abordons par les formes  secondaires d’ostéoporose (induites par la prise de glucocorticoïdes ou d’antiépileptiques, un dérèglement de la  fonction rénale, une hyperthyroïdie, etc.).


Facteurs non héréditaires

L’âge: un facteur de risque complexe

Une fois le pic de masse osseuse atteint, la DMO ne fait  plus que diminuer au cours des années suivantes, notamment en raison de changements liés à l’âge, et ce tant chez les hommes que chez les femmes.

Le stress oxydatif est un mécanisme essentiel lié au vieillissement causé par la production excessive de radicaux oxygénés réactifs dans les cellules et/ou un fonctionnement insuffisant des systèmes antioxydants chargés de freiner cette production (4, 5). Les radicaux oxygénés réactifs sont capables d’endommager des macromolécules, telles que l’ADN, dans les  cellules et ainsi de causer des dégâts oxydatifs à ces dernières. L’augmentation du stress et des dommages oxydatifs est associée au vieillissement et à des affections liées à l’âge telles que l’ostéoporose ( Figure 1 ). Des modèles murins  avec des niveaux de stress oxydatif accrus présentent ainsi  des signes de vieillissement précoce, ainsi que des caractéristiques ostéoporotiques manifestes (6).

Outre le stress oxydatif, une perturbation de l’apoptose est également associée au vieillissement et à des maladies qui y sont liées. L’apoptose permet d’éliminer des cellules cancéreuses potentielles ou des cellules présentant une fonction  amoindrie par le biais d’un processus «naturel» de mort cellulaire programmée. Le dérèglement de ce processus sous  l’effet du vieillissement stimule l’apoptose des ostéoblastes  et des ostéocytes, un phénomène qui, pour les ostéoblastes, est en partie dû à l’élévation des niveaux de stress oxydatif. La communication, par les ostéocytes, des informations relatives à l’état (détérioré) des os est alors également perturbée, et il n’y a plus assez d’ostéoblastes pour produire suffisamment de nouveau tissu osseux. De ce fait, le tissu osseux est de moins bonne qualité et plus fragile ( Figure 1 ) (7-9).

Les hormones sexuelles ont, elles aussi, un effet lié à l’âge  sur le métabolisme osseux. De manière générale, elles sont  essentielles pour la croissance osseuse initiale, l’atteinte du  pic de masse osseuse et le fonctionnement équilibré des différents types de cellules osseuses. Les différents niveaux de  testostérone et d’ estrogènes sont également à l’origine de la  différence de DMO entre les hommes et les femmes, laquelle explique en partie la prévalence différente de l’ostéoporose  chez les deux sexes. En gros, les hormones sexuelles essaient de préserver l’équilibre entre la formation et la résorption  osseuses, et de ralentir les cycles de remodelage osseux.  À un âge plus avancé, un abaissement des niveaux d’hormones sexuelles contribue à la fragilisation des os, tant chez les hommes que chez les femmes. Chez ces dernières,  on  constate cependant une diminution plus prononcée de la  DMO au début de la période postménopausique suite à la  chute soudaine des niveaux d’estrogènes pendant la ménopause ( Figure 1 ). À partir de ce moment-là, le degré de perte de DMO chez les deux sexes redevient comparable (7, 10, 11).

L’impact de notre style de vie

Outre certains changements liés à l’âge, notre style de vie  contribue  aussi  au  développement  de  l’ostéoporose.  Le  régime alimentaire, le tabagisme et la consommation d’alcool ont ainsi un effet sur la qualité et la densité des os ( Figure 1 ).

Un apport insuffisant en vitamine D, en phosphate et en calcium a manifestement un effet inhibiteur sur la formation et la minéralisation osseuses, ainsi qu’un effet stimulant sur la résorption des os, ce qui accroît le risque de fractures ostéoporotiques. Outre la consommation de ces nutriments, le  soleil reste la principale source de vitamine D (endogène).  Aussi une exposition adéquate est-elle bénéfique pour la densité osseuse (12).

L’effet de l’alcool sur le développement de l’ostéoporose  dépend de la quantité consommée. L’abus chronique d’alcool est associé à un risque accru d’ostéoporose, tandis que d’après certaines études, une consommation modérée a un effet positif sur la DMO (13). Par contre, le tabagisme a un effet uniquement néfaste sur la DMO (14).

Enfin, l’importance de l’activité physique dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose a été clairement  démontrée ces 10 dernières années.  Les ostéocytes reconnaissent  la  pression  et  la  contrainte  mécaniques  liées  à  l’activité physique et envoient des signaux pour initier le remodelage osseux, afin que le tissu osseux ayant peut-être subi des (micro-)dégâts puisse être résorbé et reconstitué. La sclérostine joue un rôle crucial à cet égard. Cette protéine sécrétée par les ostéocytes fait partie de la v oie de transduction WNT, une  voie de signalisation essentielle dans le métabolisme osseux.  L’activation de cette voie a des effets bénéfiques sur le fonctionnement des ostéoblastes. La sclérostine peut inhiber la voie de  signalisation WNT, avec comme conséquence un ralentissement de la formation osseuse. Ensuite, en cas d’effort physique, les ostéocytes font diminuer la production de sclérostine, ce qui a pour effet de stimuler la formation osseuse. Une activité physique régulière contribue donc à l’amélioration et à la  préservation de la qualité et de la densité des os, tandis qu’un excès d’exercice physique peut avoir un effet destructeur (15).

Facteurs héréditaires

Outre des facteurs de risque non héréditaires manifestes,  la forme la plus prévalente d’ostéoporose a également une base génétique complexe ( Figure 1 ). Nous ne parlons pas ici d’un gène, mais de centaines, voire de milliers de gènes ayant une incidence sur la DMO et le risque fracturaire.  Cela dit, il existe aussi des affections osseuses rares caractérisées par une diminution ou une augmentation de la  DMO causée par une seule variation (mutation) au niveau d’un seul gène, à savoir les maladies monogéniques du  squelette. L’étude génétique de ce type d’affections a déjà permis d’identifier des gènes qui sont aussi impliqués dans la pathogenèse de l’ostéoporose complexe.

Affections et syndromes monogéniques associés à une faible DMO

L’ostéogenèse imparfaite, ou «maladie des os de verre»,  englobe un groupe cliniquement et génétiquement hétéro - gène d’affections monogéniques rares du tissu conjonctif. Elle se caractérise par une faible DMO, des fractures  osseuses et d’autres symptômes associés à l’atteinte du  tissu conjonctif, tels qu’une sclère bleue et une dentinogenèse imparfaite. En fonction de leurs caractéristiques  cliniques, les patients souffrant d’ostéogenèse imparfaite  sont classés dans 5 sous-groupes (types I à V) (16). Le fait que nous connaissions actuellement 16 gènes ( COL1A1, COL1A2, LEPRE1, CRTAP, PPIB, WNT1,  etc.) qui, lors- qu’ils sont porteurs d’une mutation, peuvent conduire au  développement d’une ostéogenèse imparfaite illustre bien l’hétérogénéité génétique de cette maladie.

Cela dit, 90% des patients atteints d’ostéogenèse impar- faite sont porteurs d’une mutation du gène codant pour  COL1A1 ( Collagen, Type I, Alpha 1 ) ou COL1A2 ( Collagen, Type I, Alpha 2 ). Il convient également de noter que 11 des 16 gènes identifiés sont impliqués dans la biosynthèse du collagène de type 1, l’un des principaux composants organiques de la matrice osseuse. D’autres gènes associés à  l’ostéogenèse imparfaite, à savoir WNT1 et Osterix (SP7),  jouent respectivement un rôle dans l’activité et la différenciation des ostéoblastes (16).

Les patients souffrant d’ostéoporose juvénile présentent,  dès l’enfance, des symptômes tels qu’une faible DMO  et une fragilité osseuse, sans manifestations extrasquelettiques comme celles constatées en cas d’ostéogenèse  imparfaite. Chez ces patients, la faible DMO est due à une régression de l’activité des ostéoblastes et concerne essentiellement le tissu osseux trabéculaire.

Tout comme chez  des  personnes  souffrant  d’ostéogenèse  imparfaite,  des  mutations de WNT1 ont déjà été décelées chez des patients atteints d’ostéoporose juvénile (17). Des  mutations de  LRP5 ont également été détectées (18). À l’instar de la sclérostine, WNT1 et LRP5 font partie de la voie de signalisation WNT. En cas de mutation de WNT1 ou de LRP5,  l’activation de cette voie de signalisation est perturbée et  la formation osseuse ostéoblastique est moins stimulée,  ce qui contribue à un phénotype ostéoporotique. Un troisième gène responsable de l’ostéoporose juvénile est PLS3 (plastine 3) (19). Toutefois, son rôle dans la régulation de la DMO et la pathogenèse de l’ostéoporose (juvénile)  reste inconnu.

Enfin, il existe aussi des syndromes qui, même s’ils sont associés à d’autres symptômes, se caractérisent essentiellement par des manifestations ostéoporotiques, comme le syndrome ostéoporose-pseudogliome et le syndrome de  Bruck. Tous deux sont causés par des mutations au niveau de gènes associés à l’ostéogenèse imparfaite ou à l’ostéoporose juvénile. Ainsi, le syndrome ostéoporose-pseudogliome, qui se caractérise par une forme sévère d’ostéoporose et  une  cécité précoce, est lui aussi dû à des mutations de LRP5  (20). Quant au syndrome de Bruck, il est causé par des mutations génétiques associées à l’ostéogenèse imparfaite de type III (FKBP10, PLOD2) (21, 22). À cet égard, il est  intéressant de constater qu’une même mutation peut don- ner lieu au syndrome de Bruck et à une ostéogenèse imparfaite, ce qui signifie que d’autres modifications génétiques doivent également jouer un rôle.

Contexte génétique de l’ostéoporose multifactorielle

Par  rapport  aux  maladies  osseuses  monogéniques,  la  forme la plus prévalente d’ostéoporose a une base génétique nettement plus complexe. Ici aussi, la DMO est considérée comme le paramètre diagnostique le plus efficace. Différentes études familiales et de jumeaux ont démontré que 50 à 85% de la variance de la DMO est déterminée par des facteurs génétiques. Le caractère génétique  des fractures est moins prononcé (entre 25 et 35%), ce qui implique que le risque fracturaire dépend aussi en partie  de la DMO. Cela montre bien que d’autres paramètres, tels que la géométrie osseuse, la qualité des os et la force musculaire, contribuent aussi au risque de fracture (23).

Jusqu’à présent, des études génétiques à grande échelle ont été utilisées pour identifier les gènes jouant un rôle dans la DMO, le métabolisme osseux en général et le développement de l’ostéoporose. Ces études ont révélé que la variation de plusieurs centaines, voire milliers, de gènes contribue à  un effet net bénéfique, et non néfaste, sur la DMO. L’impact, ou taille d’effet, d’une variante génétique est donc bien moins important dans la forme fréquente de l’ostéoporose que dans les maladies osseuses monogéniques.

C’est  précisément la raison pour laquelle il convient de mettre  sur pied des études à grande échelle présentant la plus  grande puissance statistique possible, de manière à déceler ces variantes à petite taille d’effet. Ces études sont appelées études d’association pangénomiques (GWAS pour Genome Wide Association Studies ), car elles consistent à analyser  l’intégralité du génome dans le but d’identifier les variations nucléotidiques (SNV pour Single-Nucleotide Variation ) fréquentes qui ont un effet sur la DMO. Le lien entre une SNV et un effet sur la DMO est appelé association.

Un des avantages de ces GWAS est qu’elles ne reposent sur aucune  hypothèse, puisqu’elles consistent à examiner toutes les  SNV fréquentes à l’échelle du génome, sans sélectionner  certains gènes sur la base des connaissances actuelles. Les chercheurs vérifient dans ou à proximité de quels gènes se situent les SNV associées. Ces gènes sont ensuite potentiellement intéressants dans le cadre de la DMO et de  l’ostéoporose, et peuvent être analysés de manière plus  approfondie au moyen d’études fonctionnelles dans des  cellules  et/ou  des  modèles  animaux.  Jusqu’à  présent,  les GWAS ont permis d’identifier des SNV dans plus de 60  gènes  associés  à  la  DMO,  lesquelles  n’expliquent  toutefois que 6% de la variance de la DMO. Cela signifie que de nombreux facteurs génétiques n’ont pas encore été identifiés, comme des SNV ayant un effet minime, des SNV (très) rares et d’autres types de variations génétiques.

À titre d’exemple, citons les variations du nombre de copies (CNV pour  Copy Number Variation ) ou le manque (délétion) ou l’excès (insertion) de fragments d’ADN. Les CNV  ne  sont pas incluses dans les GWAS, mais peuvent également avoir un effet sur la DMO. Malgré cette «hérédité manquante» de la DMO, les gènes qui ont été associés à la DMO ont déjà apporté une contribution significative aux connaissances relatives au métabolisme osseux et à la pathogenèse de l’ostéoporose.  Bon nombre de ces gènes sont regroupés dans des voies de transduction des signaux, telles que  WNT  et RANK/RANKL/OPG. Comme déjà indiqué plus  haut, certains acteurs de la voie de signalisation WNT ont  également un effet bénéfique sur la DMO après une activité physique (sclérostine [SOST]) et ont été associés à des affections monogéniques du squelette caractérisées par une faible DMO  (WNT1, LRP5). Grâce aux GWAS, d’autres gènes faisant partie de cette voie de signalisation (WNT4, WNT5B,  WNT16, LRP4, etc.) ont également pu être associés à la DMO et, par conséquent, à la pathogenèse de l’ostéoporose (1, 23).

Implications thérapeutiques

Ces 20 dernières années, les études génétiques ont largement contribué à la prévention et au traitement de  l’ostéoporose, dans la mesure où les voies de signalisation impliquées possèdent également un énorme potentiel thérapeutique. Pour freiner la dégradation des os chez les patients souffrant d’ostéoporose, un anticorps anti- RANKL (dénosumab), qui inhibe l’activité de la voie de  signalisation RANK/RANKL/OPG et, par la suite, la différenciation des ostéoclastes, a été mis au point. RANKL  a été associé à la DMO dans des GWAS et fait partie des  gènes responsables de l’ostéopétrose, une maladie osseuse caractérisée par une augmentation pathologique de la  DMO (24, 25). Par ailleurs, des anticorps monoclonaux  dirigés contre la sclérostine (SOST) sont actuellement tes - tés dans des études cliniques de phase III et donnent, pour l’instant, des résultats prometteurs. Une fois liés à la sclérostine, ces anticorps neutralisent l’inhibition de la voie  de signalisation WNT, avec un effet positif sur la formation osseuse assurée par les ostéoblastes. Des mutations  de SOST ont également été décelées chez des patients souffrant d’une augmentation pathologique de la DMO (mala- die de Van Buchem et sclérostéose) (24, 26, 27).

Conclusion

L’ostéoporose  primaire  est  causée  par  une  combinai- son complexe de différents facteurs, dont la plupart sont héréditaires. Le vieillissement est un facteur de risque  complexe,  dans  la  mesure  où  plusieurs  processus  agissent, chacun à leur manière, sur les différents types de cellules osseuses, mais sont néanmoins liés entre  eux. Dans une certaine mesure, notre style de vie peut contrebalancer ou, à l’inverse, amplifier les effets du vieillissement. Une alimentation saine et équilibrée, combinée à une activité physique régulière, est dès lors recommandée pour réduire le risque de fracture. Des études génétiques ont démontré que de nombreux gènes contribuent au risque d’ostéoporose primaire, mais aussi qu’un seul gène peut être à l’origine d’une diminution de la DMO et causer de l’ostéoporose.

En outre, la recherche génétique sur les maladies monogéniques du squelette caractérisées par une augmentation pathologique de la DMO a déjà livré une importante contribution. Dès lors, les études génétiques sur les maladies (monogéniques et complexes) du squelette causées par une production insuffisante ou excessive de tissu osseux pourraient, à l’avenir, livrer de nouveaux éléments à propos de la pathogenèse de l’ostéoporose. À l’instar des données concernant RANKL et SOST, ces connaissances pourraient, à long terme, élargir sensiblement les possibilités en termes de prévention et de traitement de l’ostéoporose primaire.

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Copyright © RMN, Ortho-Rhumato Vol 14 N°3, 2016

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