Les marqueurs des plaques amyloïdes en 2015 : état de l’art et perspectives

Philippe Tellier (1) Patrick Le Coz (2)

1.  Département de médecine nucléaire et d’imagerie moléculaire, Espace Artois Santé (EAS), Arras.
2. Service de Neurologie, Centre Hospitalier, Arras. 

La mobilisation internationale autour de la maladie d’Alzheimer (MA) se comprend aisément. L’enjeu est en effet gigantesque, car cette maladie qui est la plus fréquente des démences (70 %) frapperait environ 900 000 Français (750 000 à 1 000 000, selon les sources), 5 millions d’Américains (Thies, 2015) et, au bas mot, 25 millions de personnes de par le monde, selon l’OMS. Les coûts induits par les démences sont faramineux, de l’ordre de quelque 226 milliards de dollars en 2015 aux Etats-Unis (Thies, 2015). De surcroit, qu’on le veuille ou non et en dépit des moyens thérapeutiques encore très limités, un diagnostic précoce et exact de la MA apparaît comme une nécessité pour les neurologues qui sont appelés à la prendre en charge. Il y a donc matière à une recherche active, tant dans le domaine du diagnostic que de la thérapeutique.

La possibilité de visualiser in vivo, chez l’homme, les plaques amyloïdes, au moyen de la TEP (tomoscintigraphie à émission de positons) est possible, depuis …dix ans grâce au PIB (Pittsburgh compound B) marqué par le carbone 11. La brève période physique de ce dernier (Tp=20 minutes) a longtemps constitué un frein à l’utilisation des marqueurs des plaques amyloïdes (MPA) en pratique neurologique courante. Il fallait obligatoirement disposer d’un cyclotron à proximité de la caméra à positons, ce qui était l’apanage des centres de recherche.

Au cours des trois dernières années, trois médicaments radiopharmaceutiques (MRP) marqués par le fluor 18 ont reçu leur agrément aux Etats-Unis comme en Europe dans l’indication « détection des plaques amyloïdes au cours des démences ou des états pré-démentiels ». Ce marquage change radicalement la donne, car la période physique de ce radionucléide (110 minutes) permet de l’utiliser à distance de son lieu de production dans la plupart des centres de médecine nucléaire, dotés d’une caméra à positons et impliqués dans la neurologie nucléaire.

Le flutémétamol, le florbétapir et le florbétaben sont théoriquement accessibles aux centres agréés et à certains prescripteurs, dans des conditions variables d’un pays à l’autre. L’imagerie moléculaire des démences trouve ainsi une dimension nouvelle, au point d’impacter de plus en plus les stratégies diagnostiques et la recherche thérapeutique qui avait besoin de tels biomarqueurs pour progresser dans la mise au point de stratégies plus innovantes dans les formes précoces de la MA, et non à leur phase évoluée.

D’emblée, il faut annoncer que les MPA fluorés ne sont pas conçus pour le dépistage de masse de la maladie d’Alzheimer. Leurs indications qui sont appelées à évoluer au fil du temps doivent être actuellement posées avec précaution dans des situations cliniques bien précises qui seront passées en revue, selon les recommandations les plus récentes des groupes de travail constitués à un niveau international.

Pathologie amyloïde : de la cascade aux marqueurs fluorés

Parmi les hypothèses pathogéniques actuelles, c’est celle de la cascade amyloïde qui conserve la première place, même si le concept de « taupathie » est aussi d’actualité. L’accumulation du peptide bêta-amyloïde (PBA) est considérée comme  le mécanisme-clé qui va déclencher toute une série d’événements propres à induire la mort neuronale. Cette molécule dérive d’un précurseur, en l’occurrence une grosse protéine transmembranaire dite APP (amyloid precursor protein), capable de stimuler des enzymes qui vont la scinder en oligomères toxiques et d’initier ainsi la cascade amyloïde : augmentation progressive de la charge amyloïde cérébrale, dégénérescence neurofibrillaire (DNF) intracellulaire, inflammation, stress oxydant, toxicité neuronale, perte des connexions synaptiques et in fine mort cellulaire. Même si le PBA n’est  pas seul à être en cause, son accumulation sous la forme d’agrégats au cœur des plaques dites séniles n’en constitue pas moins un signal important quand il devient détectable in vivo au stade  infraclinique ou peu symptomatique, tout pouvant se résumer à un déclin cognitif dit léger, le

MCI (mild cognitive impairment) des anglosaxons.

Les plaques amyloïdes extracellulaires coexistent longtemps avec la DNF qui se présente sous la forme d’amas intracellulaires de PHF (paired helical filaments) constitués de protéines tau (tubulin associated unit) hyperphosphorylées qui ont leur toxicité neuronale propre. Ces dernières sont d’ailleurs nécessaires aux effets du PBA sur les structures et les fonctions neuronales, ce qui démontre la complexité et l’intrication des phénomènes présidant à la pathogénie de la MA.

Il semble que la formation de dépôts amyloïdes survienne précocement au cours de la maladie, jusqu’à 20 ans avant l’apparition des symptômes inauguraux, selon une étude de cohorte prospective récente (Villemagne, 2013).Cependant, la chronologie exacte des évènements histopathologiques et moléculaires majeurs qui conduisent à l’apparition des symptômes de la démence est loin d’être connue, au travers notamment des interactions potentielles  et encore mystérieuses entre protéines tau et PBA (Karran, 2011).

En effet, l’expression de la DNF semble plus étroitement corrélée aux signes cliniques (O’Brien, 2015) que la charge amyloïde, ce qui suggère qu’au pays des démences, rien n’est simple. Il existe même des formes cliniques où les lésions neurodégénératives liées à la protéine tau précèdent les dépôts de PBA, selon les données de l’imagerie moléculaire.

Néanmoins, les études utilisant la TEP ont déjà établi que les dépôts amyloïdes cérébraux précédaient la diminution du métabolisme régional du glucose évalué au moyen du 18F-FDG (fluoro-désoxyglucose), laquelle est suivie par les altérations de la neurotransmission, l’atrophie hippocampique et in fine le déclin cognitif. Cette séquence dynamique est essentiellement suggérée par des études transversales au demeurant assez nombreuses et concordantes, mais elle a été récemment étayée par une étude de cohorte longitudinale (Yau WY, 2015), dans laquelle ont été inclus 16 sujets (28-56 ans) porteurs des mutations géniques (PSEN1, PSEN2, or APP) impliquées dans la transmission familiale de la forme autosomique dominante de la maladie d’Alzheimer.

L’ensemble de ces données constitue en quelque sorte un rationnel assez complet qui permet de saisir le potentiel énorme des MPA fluorés  dans l’imagerie moléculaire in vivo de la MA et des autres démences (Ossenkoppele, 2015). Ces MRP conduisent à une redéfinition des stratégies diagnostiques dans le cadre de la recherche clinique avec des retombées d’ores et déjà concrètes dans la pratique neurologique courante. La MA, entité clinicopathologique dès son origine quand elle fut décrite par Alois Alzheimer en 1906, est devenue, après bien des années, une entité clinicobiologique à part entière. Les biomarqueurs, dont ceux dosés dans le LCR, en plus des MPA, ont joué un rôle déterminant dans ce changement de paradigme.

Maladie d’Alzheimer : vers de nouveaux critères diagnostiques

Selon les données les plus récentes, le diagnostic de maladie d’Alzheimer serait erroné chez plus d’un patient sur trois, ce qui démontre la fragilité des critères diagnostiques, pourtant revus, actualisés et validés régulièrement par des groupes de travail internationaux composés d’experts de haut niveau. Ce constat a conduit à la mise au point d’un nouvel algorithme diagnostique plus fiable (Dubois, 2014) par l’IWG-2 (International Working Group-2) qui se penche à intervalles réguliers sur ce problème majeur. L’IWG-2 s’est uni à US National Institute on Aging—Alzheimer’s Association pour définir au mieux la stratégie actuelle sur la base d’un consensus réellement international.

Les nouveaux critères diagnostiques à la fois cliniques et biologiques  doivent répondre à tous les stades et à toutes les formes de la maladie. Depuis 2005, des progrès importants ont été accomplis dans la mise au point de biomarqueurs plus sensibles et plus spécifiques au travers notamment de l’imagerie moléculaire et de son support, la caméra à positons qui est désormais accessible au plus grand nombre, tout au moins dans les pays industrialisés. Une meilleure connaissance du rôle des biomarqueurs du LCR a aussi largement contribué à cette évolution.

La base du diagnostic repose désormais sur un profil clinique évocateur qui se doit d’être confirmé ou infirmé par un biomarqueur (LCR ou MPA-TEP). Quatre situations cliniques peuvent être schématiquement distinguées :

A. Formes typiques (80 à 85 % des cas) : syndrome amnésique de type hippocampique caractérisé par des troubles de la mémoire épisodique répétitifs sur le long terme : la difficulté à se remémorer une liste de mots, même quand des indices sont fournis au patient, en constitue un bon exemple

B. Formes atypiques (15-20 %) : atteinte du cortex frontal pouvant aboutir à des troubles du comportement, atrophie du cortex associatif postérieur, ou encore aphasie logopénique,  à titre d’exemples, d’autres manifestations neurologiques atypiques attirant l’attention. Il semble ainsi exister des variantes frontales, temporales ou encore temporo-occipitales de la MA qu’il convient d’identifier et, sur ce point les MPA fluorés ont un rôle à jouer, en combinaison avec d’autres biomarqueurs.

C. Formes mixtes : leur prévalence difficile à estimer augmente avec l’âge. Ces formes associent une MA à des pathologies vasculaires et neurodégénératives, telles la démence à corps de Lewy, mais aussi d’autres comorbidités  non neurologiques qui compliquent la présentation clinique, au point de poser des problèmes diagnostiques complexes. Il faut savoir recourir à d’autres biomarqueurs, par exemple l’ioflupane marqué par l’iode 123 (DatSCAN) pour la démence à corps de Lewy ou encore l’IRM et la débitmétrie à l’HMPAO (Ceretec) pour les pathologies vasculaires, à titre d’exemples.

D. Formes précliniques : patients asymptomatiques à risque (biomarqueurs positifs) ou présymptomatiques (mutations génétiques identifiées)

Pour affirmer le diagnostic ou le préciser, le recours à l’un des deux biomarqueurs suivants s’avère nécessaire : taux des protéines bêta amyloïde et tau dans le LCR ou neuro-imagerie TEP à l’aide des MPA fluorés. Cette stratégie a le mérite d’être plus simple et plus performante a priori que les précédentes, car elle couvre toutes les formes cliniques de la maladie d’Alzheimer sous la forme d’un continuum, en accordant une place de choix aux biomarqueurs.

Elle considère que les signes morphologiques et métaboliques sont plus utiles pour préciser le stade ou la progression du processus neurodégénératif que pour parvenir à son diagnostic positif. Ainsi, l’hypométabolisme du cortex associatif postérieur (FDG-TEP) (figures 1 à 4) ou l’atrophie cérébrale focalisée notamment hippocampique (IRM) s’intègrent dans un algorithme plus pronostique que diagnostique, en soulignant que leur importance n’en est pas pour autant négligeable.

Figures 1-2-3-4
FDG-TEP anormale : hypométabolisme du carrefour temporo-pariéto-occipital gauche sous la forme d’un déficit (1-3)
traduit en positif sur les images dites en Z score qui comparent la distribution du FDG par rapport à des témoins (les deux rangées inférieures de la figure 4).

Il semble ainsi logique d’opposer schématiquement les marqueurs dits pathogéniques et ceux dits topographiques : les premiers qui donnent une vision relativement statique de la maladie tout au moins à son stade symptomatique s’individualisent par leur spécificité, tandis que les seconds (FDG-TEP, IRM) donnent une idée plus dynamique de l’étendue et de la progression de la maladie, ce qui ne leur enlève pas toute valeur diagnostique (Morbelli S et al, 2015), mais leur confère un rôle nouveau dans l’algorithme récemment mis au point.

Les biomarqueurs pathogéniques témoignent d’une pathologie amyloïde cérébrale, quel que soit le stade de la maladie, tandis que les biomarqueurs topographiques sont plus étroitement liés à son évolution au fil du temps. La FDG-TEP (figures 1-4) a, pour elle, une ancienneté et une notoriété qui en font un examen des plus utiles dans le diagnostic étiologique et différentiel des démences (Morbelli, 2015). Le déficit cognitif léger correspond à la phase prodromique de la MA, dès lors que les biomarqueurs (LCR ou MPA-TEP) se positivent et que cette positivité est certaine, ce qui ne saurait être le cas pour la FDG-TEP en raison de sa spécificité moindre, variable en fonction du contexte clinique.

Cependant, face à certaines situations cliniques bien déterminées, il est peut-être légitime d’envisager des bémols à l’algorithme précédent. L’esprit de système doit céder la place à une approche pragmatique guidée par un contexte clinique global qui n’entre pas facilement dans des cases prédéterminées. Ainsi, à titre d’exemple, une maladie d’Alzheimer typique survenant à un âge qui ne surprend pas ne nécessiterait pas le recours aux marqueurs des plaques amyloïdes ou aux biomarqueurs du LCR, a fortiori si l’imagerie métabolique et morphologique va dans le sens du diagnostic clinique. Il en va de même dans les formes sévères où la finesse du diagnostic risque fort de n’avoir aucun impact ni thérapeutique ni pronostique. Face à une démence où l’exploration méthodique de la mémoire s’avère impossible, le recours aux biomarqueurs semble en revanche couler de source, seulement  si un diagnostic étiologique s’avère nécessaire.

C’est indéniablement dans les situations d’incertitude que ces examens doivent donner le meilleur d’eux-mêmes : l’exemple-type en est le déficit cognitif léger persistant et constaté objectivement qui peut parfaitement correspondre à un stade précoce de la maladie. Dans ce cas, il convient de chercher des arguments diagnostiques, car la clinique trouve ses limites et seuls les biomarqueurs sont à même de  lever une incertitude angoissante pour tous les protagonistes : patient, médecin et entourage…

Le cas du sujet âgé ou très âgé (>85 ans) doit être traité à part. Les études post-mortem ont révélé qu’il existait des dépôts de PBA chez environ 30 % des sujets âgés indemnes de tout trouble cognitif. La MPA-TEP a abouti à des résultats voisins en révélant une fixation pathologique des radioligands avec une prévalence de 20-30 % chez des sujets asymptomatiques et sans troubles cognitifs. Il a été suggéré que ces anomalies infracliniques correspondaient en fait à la phase prodromique de la MA, mais les études aussi bien transversales que longitudinales (18-24 mois) ont abouti à des résultats discordants, ce qui limite l’apport diagnostique de la MPA-TEP chez le sujet très âgé (Dubois, 2014) tout au moins à l’heure actuelle.

Les biomarqueurs du LCR

Les biomarqueurs du LCR et les MPA ont fait la preuve de leur spécificité vis-à-vis des lésions cérébrales de la maladie d’Alzheimer révélées dans les études post-mortem. Les taux bas de peptide AB et les taux élevés de protéine tau dans le LCR constituent la combinaison la plus performante pour établir le diagnostic de la maladie, même au stade des prodromes (Dubois, 2014). En effet, la sensibilité est alors de l’ordre de 90-95 % et la spécificité frôle les 90 %, tout au moins dans quelques études où les malades ont été triés sur le volet et les techniques de dosage utilisées dans des conditions optimales. En d’autres termes, ces dernières ne sauraient constituer la méthode de référence qui permet d’affirmer un diagnostic, d’autant que, dans la pratique courante, force est de constater une grande variabilité des mesures et des critères de positivité, certes d’un laboratoire à l’autre, mais aussi d’une technique à l’autre. Des programmes de standardisation s’imposent pour améliorer les performances diagnostiques dans le monde réel qui n’est pas celui des études de la littérature internationale. L’élévation isolée des taux de peptide AB pose un double problème diagnostique : d’une part, éliminer un faux positif, d’autre part, préciser la signification de cette anomalie biologique chez un patient en phase asymptomatique. Est-on sûr qu’il s’agit d’une forme préclinique sur la foi de ce résultat ? Les études longitudinales font défaut pour répondre avec certitude à cette question.

La confrontation des biomarqueurs du LCR à la MPA-TEP peut s’avérer contributive en pratique clinique pour étayer le diagnostic (Palmquvist et al, 2014). Une complémentarité des deux techniques pourrait être envisagée au-delà des considérations purement diagnostiques (Hake, 2015). Enfin, il faut évoquer un obstacle culturel plus réel en Europe qu’aux Etats-Unis : la ponction lombaire face à une suspicion de MA n’est pas encore ancrée dans les mentalités, alors que l’imagerie moléculaire passe mieux, en raison de son caractère non invasif. La mise en œuvre d’une stratégie diagnostique repose aussi sur des considérations de ce genre.

Les marqueurs des plaques amyloïdes : une nouvelle classe pharmacologique

Un peu d’histoire

L’objectif a été de développer des colorants à haute affinité pour la substance bêta-amyloïde des plaques dites séniles, à l’instar du rouge Congo ou de la thioflavine. C’est Rudolf Virchow qui est à l’origine de la dénomination amyloïde qui a perduré, en dépit des découvertes. A la fin du XIXème siècle, ce médecin allemand se passionnait pour une maladie caractérisée par une hypertrophie de certains organes, tels le cœur, le foie, la rate ou encore la langue. Il s’agissait de l’amyloïdose, bien évidemment. Afin d’identifier la substance pathologique, Virchow eut l’idée de faire interagir une solution de lugol avec les tissus prélevés, ce qui changea leur couleur. A l’époque, cette réaction était censée indiquer la présence de glycogène ou d’amidon, ce qui valut à la substance le nom d’amyloïde.

En vérité, c’est une protéine et non un sucre que le médecin avait identifiée. Le rouge Congo colorait d’ailleurs aussi bien les mêmes plaques séniles dès 1927, mais il faudra attendre les années 80 pour que la protéine coupable soit identifiée et, notamment les anomalies caractéristiques de sa structure secondaire où les peptides repliés forment des feuillets plissés dits bêta qui sont à l’origine de sa haute affinité pour les colorants, tels le rouge Congo ou encore la thioflavine, mais aussi de son caractère stable, compact et insoluble.

Le peptide A dit bêta à cause de ses feuillets devint ainsi la cible de nombreux marqueurs dérivés de divers colorants proches de l’aniline, donnant naissance à une nouvelle classe pharmacologique avec un objectif nouveau et ambitieux : mettre au point des MRP capables de visualiser in vivo les plaques amyloïdes pour parvenir à un diagnostic plus précoce et plus précis de la MA.  Le marquage des MRP par les émetteurs de positons, carbone 11 d’abord, fluor 18 ensuite, s’est imposé pour des raisons physiques et biologiques.

Du PIB aux MPA

C’est le composé de Pittsburgh (PIB) marqué par le carbone 11 qui a ouvert la voie au début des années 2000 … Dès février 2002, cet analogue de la thioflavine, colorant bien connu, permettait de visualiser les plaques amyloïdes in vivo chez l’homme. Par la suite, a été développée toute une série de dérivés fluorés du PIB ou encore « PIB-like» dont il ne reste au final que trois représentants plus ou moins présents sur le marché, selon les pays : le florbétapir, le florbétaben et le flutémétamol.

En France, seuls les deux derniers sont actuellement utilisables en pratique courante. Leur point commun est de permettre la visualisation des plaques amyloïdes in vivo, avec des performances diagnostiques apparemment voisines. Les données neuropathologiques obtenues à l’autopsie qui rentrent dans le cadre des  études de phase III en tant que prérequis ont permis de valider l’exactitude des informations fournies par les MPA au stade préclinique ou symptomatique de la MA, qu’il s’agisse du florbétapir (Clark, 2011) du flutémétamol (Thal, 2015) ou du florbétaben (Sabri, 2015).Il est évident que la neuropathologie reste le gold standard dans ce domaine.

Par la suite, d’autres études comparatives de phase III menées in vivo sont venues corroborer les premiers résultats neuropathologiques, ce dont témoigne une méta-analyse récente (Jin Ming Yeo et al, 2015). Celle-ci a porté sur 19 études, le plus souvent de type cas-témoins, pour les trois MPA fluorés, regroupant au total 663 patients. Leur validité interne a été jugée satisfaisante et les performances diagnostiques des MPA fluorés n’ont pas déçu, même si l’effectif total est restreint et même si le profil clinique des patients inclus est un peu éloigné de celui rencontré en pratique neurologique courante. Les MPA fluorés diffèrent quelque peu par leur formule chimique, au point d’influer sur leur distribution intracérébrale physiologique, mais à l’heure actuelle, aucune étude ne les a comparés entre eux chez les mêmes patients, de sorte que ces différences n’ont pas de signification clairement établie en termes de performances diagnostiques dans la MA.

Florbétapir,  florbétaben et flutémétamol

Le 18F-florbétapir (Eli Lilly) est une benzèneamine du nom de (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-18F-fluoroethoxy) ethoxy) ethoxy)pyridin-3-yl)vinyl)-N-methyl benzenamine. Le florbétaben (IBA Molecular) est un dérivé du stilbène du nom de 4-(N-methylamino)-4'-(2-(2-(2-fluoroethoxy) ethoxy) ethoxy) stilbène. Leur point commun est une haute affinité pour  des sites de liaison spécifiques au sein des agrégats amyloïdes in vitro comme in vivo (Zhang, 2005), ce qui leur confère le statut de ligands  utilisables dans le diagnostic de la MA.       

Ainsi, pour le 18F-florbétaben, les tests in vitro, notamment l’autohistoradiographie, démontrent une haute affinité pour les lésions histopathologiques de la MA, celle-ci étant faible ou nulle pour les anomalies rencontrées dans les autres maladies neurodégénératives. Dans les études réalisées chez l’homme, ce radiopharmaceutique se comporte comme le 11C-PIB, à peu de choses près.  Pour le florbétapir, les tests in vitro démontrent tous la spécificité de la liaison avec le PBA. Il en est de même pour son affinité, quel que soit le modèle utilisé, notamment les homogénats de cerveau humain, l’autohistoradiographie ex vivo ou encore les modèles de souris transgéniques de MA (Zhang, 2005).
Le flutémétamol est, de par sa structure chimique, étroitement apparenté au PIB, puisqu’il n’en diffère que par la présence d’un atome de fluor 18 (Jin Ming Yeo et al, 2015), ce qui le distingue des autres MPA fluorés. La comparaison entre ce MPA et le 11C-PIB chez les mêmes patients au stade préclinique de la MA  met en évidence une concordance étroite dans leur distribution intracérébrale et dans l’interprétation des images, notamment quand la substance grise cérébelleuse sert de région de référence (Adamczuk, 2015). Le comportement in vitro du flumétémamol est analogue à celui des MRP précédents, quels que soient la technique d’étude ou le modèle.

En bref

Jusqu’à preuve du contraire, en dépit de leurs structures chimiques différentes, ces trois MPA fluorés  sont considérés comme équivalents au sein de leur classe pharmacologique en termes de performances diagnostiques dans toutes les études de phase III. En d’autres termes, il n’y a pas lieu, à l’heure actuelle, de préférer l’un à l’autre pour la réalisation d’une MPA-TEP, conformément aux mentions de l’AMM européenne et française.

La MPA-TEP en pratique

L’examen est d’une grande simplicité, mais il est obligatoirement pratiqué dans des centres de médecine nucléaire équipés d’une unité TEP, ce qui tend à devenir la règle en France. L’acquisition des données, débutée 90 minutes après l’injection IV du MPA fluoré, dure une vingtaine de minutes. Aucun effet indésirable majeur n’est à craindre. Les conseils de radioprotection sont délivrés par les personnes compétentes au sein de chaque service, en gardant à l’esprit que la période physique du 18F est de 110 minutes : en l’espace de 8 heures, la radioactivité émise par le patient est divisée par 16.

L’interprétation est faite par un spécialiste qui a suivi et validé une formation ad hoc, selon des critères propres à chaque MRP, définis à partir des études de phase III (Curtis, 2015 ; Sabri, 2015). La qualité des images et la chasse aux artéfacts sont les prérequis à leur analyse méthodique qui reste subjective, encore que des logiciels de quantification et d’interprétation semi-automatique par rapport à des témoins soient à l’étude (Lundqvist, 2013). C’est à l’opérateur humain que le dernier mot revient, dans tous les cas de figure, car ces logiclels, pour sophistiqués qu’ils soient, n’en sont pas moins imparfaits. Les images normales montrent une répartition du MPA au sein de la substance blanche qui forme un squelette aux contours hérissés et tranchants, une espèce d’arbre mort, dont les contours sont distincts de la substance grise qui est peu ou pas visible (Figure 5).

Figure 5
IRM et MPA-TEP. Le marqueur, à l’état normal, dessine les contours géométriques et les arborescences de la substance blanche. En cas de MA, le marqueur, en l’occurrence le 18f-flutémétaol,
s’accumule électivement dans la substance grise des régions touchées par le processus neurodégénératif. (images GE/Healthcare).

La présence de plaques amyloïdes distribuées de manière pathologique au sein de la substance grise vient étoffer le squelette en lui ajoutant une épaisseur et des  arrondis dans certaines régions-cibles : cortex orbitofrontal, préfrontal, lobe temporal, précunéus, … selon une topographie qui varie un peu d’un MPA à l’autre (Figures 6-10).

Figures 6 et 7.
TEP au 18F-florbétaben : aspect normal

Figure 8
Distribution pathologique du 18F-florbétaben évoquant une MA.

Figures 9 et 10
Distribution normale et pathologique du 18F-flutémétamol, avec aspect évocateur de MA. (Images GE/Healthcare).

Ces anomalies qui font évoquer le diagnostic de MA, ne permettent pas pour autant de l’affirmer, conformément à l’algorithme précédemment défini. C’est sur un faisceau d’arguments, incluant notamment, le phénotype clinique, qu’il convient de raisonner, sans négliger l’apport potentiel des biomarqueurs du LCR dont il a été précédemment question.

Conclusion

Il est clair que les MPA fluorés ouvrent des perspectives nouvelles dans la prise en charge des démences, sans prétendre être la panacée. L’impact sur les stratégies diagnostiques est d’ores et déjà perceptible, au point de les rendre plus simples et plus rigoureuses, tout au moins quand il existe une unité TEP à la disposition du neurologue. L’imagerie moléculaire poursuit son chemin et renforce sa position dominante dans de nombreuses pathologies.

Un point important : l’indication de l’examen, à l’instar des biomarqueurs du LCR, doit émaner de centres spécialisés dans l’exploration des troubles de la mémoire ou des maladies neurodégénératives, dans une optique coût/efficacité. Le spécialiste qui en pose l’indication doit savoir intégrer l’information dans un ensemble clinique et biologique complexe qui est à l’image de l’entité clinicobiologique caractérisant désormais la MA. Les lourdes conséquences du diagnostic doivent peser de tout leur poids dans le choix de la stratégie et l’exploitation des résultats obtenus, ce qui justifie amplement une approche pluridisciplinaire interactive au sein d’unités spécialisées dans la prise en charge des troubles de la mémoire. En effet, les MPA fluorés introduisent une sémiologie nouvelle qui demande à être explorée et maîtrisée sous tous ses angles.

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