Actualités dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stade avancé

Actualités dans le traitement des cancers bronchiques non à petites cellules de stade avancé

E. GIROUX LEPRIEUR*,**

*Service de pneumologie et oncologie thoracique, APHP, hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt

**Laboratoire EA4340, Biomarqueurs en cancérologie et onco-hématologie, UVSQ, Université Paris-Saclay, Boulogne-Billancourt

Le cancer bronchique reste la première cause de décès par cancer en France et dans le monde(1). Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), qui est le type histologique le plus fréquent, est diagnostiqué dans la majorité des cas à un stade localement avancé ou métastatique, avec un pronostic sombre. Depuis plusieurs années, des avancées thérapeutiques majeures ont été faites pour leur traitement.

La mise en évidence d’anomalies moléculaires au sein de la tumeur la rendant particulièrement sensible à des thérapies ciblées (« addiction oncogénique »), a bouleversé la prise en charge des patients atteints de CBNPC avancés. Ainsi, la présence de mutations du gène de l’Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) dans 10 à 15 % des cas, permet l’accès dès la première ligne à un traitement par inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR (erlotinib, gefitinib, afatinib)( 2-4) ; de manière similaire, la présence de réarrangement du gène Anaplastic lymphoma kinase (ALK) permet un traitement par ITK de ALK (crizotinib) également en première ligne(5). Ces molécules permettent des taux de réponse d’environ 60 % et des survies sans progression (SSP) de 9 à 12 mois. Cependant, la progression tumorale reste la règle à l’issue de ce délai. La caractérisation moléculaire des mécanismes de résistance secondaire sous ITK et l’arrivée de nouveaux ITK de 2e ou 3e génération dans ces situations d’addiction oncogénique ouvrent néanmoins la possibilité de survie prolongée chez ces patients. En outre, l’arrivée récente des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), d’abord en 2e ligne et bientôt dès la 1re ligne de traitement pour des patients sélectionnés, sont aussi des avancées majeures dans le CBNPC de stade avancé. Cette revue propose de décrire ces actualités de l’année 2016.

Situation d’addiction oncogénique : les nouvelles générations en force !

Mutation de l’EGFR

L’osimertinib est un ITK de l’EGFR de 3e génération, avec une activité en cas de mutation T790M, qui intervient dans environ 50 % des résistances aux ITK de l’EGFR de 1re ou 2e génération. Les premières données cliniques, issues d’un essai de phase I avec phase d’escalade de doses (n = 31) , puis phase d’expansion (n = 222), pour des patients avec CBNPC muté EGFR et ayant progressé sous ITK EGFR, ont montré des résultats très prometteurs(6). Parmi les patients avec mutation T790M évaluables pour la réponse (n = 127), le taux de réponse objective (TRO) était de 61 % versus 21 % pour les patients sans mutation T790M (n = 61). La SSP était de 9,6 mois versus 2,8 mois, respectivement. Les résultats actualisés pour les patients avec mutation T790M et ayant reçu une dose de 80 mg/j d’osimertinib, ont fait état d’un taux de réponse de 71 %, avec des réponses prolongées (durée médiane de réponse de 9,6 mois)(7). Ces résultats ont été confirmés dans l’essai de phase II AURA-2 (n = 210), avec un TRO de 70 % et une SSP (médiane) de 9,9 mois(8). L’essai de phase III randomisé AURA-3 a comparé l’osimertinib à la chimiothérapie par sel de platine et pémétrexed (avec possibilité de maintenance par pémétrexed) pour des CBNPC mutés EGFR ayant progressé après ITK en 1re ligne, et porteurs de la mutation T790M(9). Quatre cent dix-neuf patients ont été randomisés (2/1 pour l’osimertinib 80 mg/j). La SSP (objectif principal) était nettement allongée avec l’osimertinib : 10,1 mois versus 4,4 mois avec la chimiothérapie (hazard ratio (HR) = 0,30 ; IC 95 % : 0,23-0,41 ; p < 0,001) (figure 1).


Le TRO était de 71 % et 31 %, respectivement (p < 0,001). La SSP au niveau cérébral était de 8,5 mois et 4,2 mois, respectivement. Le profil de toxicité était à l’avantage de l’osimertinib, avec des effets secondaires surtout cutanés et digestifs et 1 % de grade 3-4 avec l’osimertinib. Ces résultats confirment clairement le bénéfice de l’osimertinib par rapport à la chimiothérapie en cas de mise en évidence de la mutation T790M après échec des ITK en 1re ligne, et donc la nécessité de chercher cette mutation à la progression sous ITK. La détection de la mutation T790M se fait classiquement sur le prélèvement tumoral anatomo-pathologique. Ceci nécessite donc la réalisation d’une nouvelle biopsie au moment de la progression tumorale sous ITK de l’EGFR. Or cette re-biopsie n’est pas toujours possible en pratique clinique(10). La possibilité de détecter cette mutation sur l ’ADN tumoral circulant (« biopsie liquide »), de la même façon que les mutations EGFR de sensibilité, a été validée, avec une sensibilité pour la mutation T790M d’environ 70 %. L’analyse rétrospective des patients de la phase I a montré des TRO et des SSP équivalents sous osimertinib, que la mutation T790M ait été mise en évidence sur le plasma ou la tumeur (63 % et 9,7 mois versus 62 % et 9,7 mois, respectivement)(11).

Le taux de faux négatifs dans le plasma étant de 30 %, la réalisation d’une biopsie en cas de recherche négative sur le plasma permettait en outre de « rattraper » ces faux négatifs du plasma. Actuellement , il est recommandé de chercher la mutation T790M sur le plasma et, en cas de négativité, de réaliser une re-biopsie (figure 2). L’osimertinib (80 mg /j ) a l’AMM (Autorisation de mise sur le marché) au niveau européen dans le traitement des CBNPC localement avancés ou métastatiques, avec mutation EGFR T790M, quelle que soit la méthode de détection de cette mutation.


Réarrangement d’ALK

Le traitement par crizotinib en 1re ligne en cas de CBNPC avancé avec réarrangement d’ALK permet un TRO de 74 % et une SSP d’environ 11 mois(5). De nouveaux ITK d’ALK dits de 2e génération sont actuellement validés ou en cours de développement pour le traitement de ces CBNPC en cas de progression sous crizotinib. Ainsi, le céritinib a maintenant l’AMM dans le traitement des CBNPC avancés avec réarrangement d’ALK préalablement traités par crizotinib.

Ce traitement permet, après traitement par crizotinib, un TRO de 57 % (données de l’essai de phase I ASCEND-1, n = 163) à 42 % (données de l’essai de phase II ASCEND-2, n = 128)(12,13). La SSP était de 6,9 mois (ASCEND-1) et 7,2 mois (ASCEND-2). De manière intéressante, on note une efficacité du céritinib sur les métastases cérébrales, avec un TRO cérébral de 45 % (n = 20)(13). D’autres ITK de l ’ALK présentent également une efficacité intéressante après échec du crizotinib.

Ainsi, l’alectinib, qui avait montré des résultats prometteurs en phase I (TRO 55 % et excellent profil de tolérance)(14), a confirmé son intérêt dans deux études de phase I I récentes(15,16) chez des patients avec CBNPC avancés résistants au crizotinib (n = 87( 15) et n = 138(16)). Dans ces études, les TRO et les SSP étaient de 48 %/8,1 mois et 50 %/8,9 mois, respectivement. Le TRO au niveau cérébral était de 75 % et 57 %, respectivement. Le brigatinib connaît également un développement accéléré. L’essai de phase I et II a montré un TRO intéressant après échec du crizotinib à 72 % et une SSP de 13,2 mois, avec également une activité cérébrale(17). D’autres ITK de l’ALK sont aussi en phase de développement cl inique, comme le lorlatinib(18) ou l’entrectinib( 19).

Le choix entre ces différents ITK de l ’ALK de 2e génération après échec du crizotinib, à défaut d’essai comparatif direct entre ces molécules, sera vraisemblablement basé sur le profil de toxicité, et surtout leur activité différentielle sur les différentes mutations de résistance de l’ALK qui surviennent dans près de 25 % lors de la progression sous crizotinib, et qui pourrait inciter à documenter de manière séquentielle le profil moléculaire tumoral en cours de traitement.

ITK de nouvelle génération : dès la 1re ligne ?

Que ce soit pour les ITK de l’EGFR ou de l’ALK, de nombreux essais testent l’intérêt de ces ITK de 2e ou 3e génération dès 1re ligne de traitement. Pour l’osimertinib, l’essai FLAURA, en cours, le compare à un ITK de 1re génération (NCT02296125) en 1re ligne. Pour les ITK de l’ALK, les résultats de l’essai de phase III J-ALEX qui a comparé l’alectinib au crizotinib en 1re ligne chez des pat ients japonais avec CBNPC avancé réarrangé de l’ALK ont été communiqués cet été, avec des résultats prometteurs : la médiane de SSP n’a pas été atteinte avec l’alectinib versus 10,2 mois pour le crizotinib (HR = 0,34 ; IC 95 % : 0,17-0,70 ; p < 0,0001) (figure 3)(20). Les résultats de la cohorte globale (ALEX) sont attendus courant 2017. Pour le céritinib, l’essai de phase III ASCEND-4 a comparé le céritinib à une chimiothérapie par sel de platine et pémétrexed (avec possibilité de maintenance par pémétrexed), en 1re ligne de traitement des CBNPC avancés, réarrangés de l’ALK, avec inclusion de 376 patients.


Un tiers des patients avait des métastases cérébrales stables. La SSP (objectif principal) était de 16,6 mois avec le céritinib et de 8,1 mois avec la chimiothérapie (HR = 0,55 ; IC 95 % : 0,42-0,73 ; p < 0,001). Le TRO était de 73 % et de 27 %, respectivement. Le TRO cérébral était de 73 % et de 27 %, respectivement. Pour le brigatinib, un essai de phase III versus crizotinib en 1re ligne de CBNPC avancés avec réarrangement de l’ALK est en cours de recrutement (NCT02737501).

Au-delà de la supériorité (démontrée ou en attente de confirmation) d’efficacité de ces ITK de nouvelle génération dès la 1re ligne, beaucoup de questions restent en suspens : existe-t-il un bénéfice de SSP qui dépasse l’addition arithmétique des SSP des ITK de 1re génération puis de 2e-3e génération, donnés en séquentiel ? La prescription de telles molécules d’emblée modifie-t-elle le délai et/ou le type de mutations ou autres mécanismes de résistance aux ITK ? Les essais en cours permettront, on l’espère, de répondre à ces questions.

Inhibiteurs des points de contrôle immunitaire (ici)

L’activité antitumorale du système immunitaire est inhibée par les cellules tumorales, notamment par l’intermédiaire des voies Programmed death-1 (PD-1)/Programmed death ligand-1 et-2 (PD-L1 et PD-L2). Des anticorps anti-PD1 et anti-PD-L1 ont été développés ces dernières années et ont montré leur intérêt en 2e ligne de traitement dans le CBNPC avancé. Ainsi, le nivolumab (anticorps anti-PD1) a été le premier en oncologie thoracique à avoir obtenu l’AMM en 2e ligne dans les CBNPC EGFR- et ALK-sauvages, sur la base des essais Checkmate-017(21) et Checkmate- 057(22). Des résultats avec différents ICI ont été communiqués ou publiés récemment, en 2e ligne mais également en 1re ligne.

En 2e ligne : au-delà du nivolumab

Le pembrolizumab est un autre anticorps anti-PD1. L’étude KEYNOTE- 010 est un essai de phase IIIII qui a randomisé 1 034 patients ayant un CBNPC avancé avec expression PD-L1 en immunohistochimie (IHC) ≥ 1 %, entre pembrolizumab (2 mg/kg ou 10 mg/kg) et docétaxel, en 2e ligne ou plus(23). Il y avait un bénéfice de survie globale (SG) avec le pembrolizumab, quelle que soit la dose, et pour la SSP avec le pembrolizumab 10 mg/kg (tableau). Pour les CBNPC avec forte expression PDL1 (≥ 50 %), le bénéfice était encore plus marqué (tableau).

Le profil de toxicité était très bon, avec essentiellement des toxicités de grade 1-2. Le pembrolizumab a maintenant l’AMM dans le traitement des CBNPC localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1, en 2e ligne et plus (3e ligne et plus en cas de mutation EGFR ou réarrangement de l’ALK). L’atezolizumab est un anticorps anti-PD-L1 dont les résultats en phase III ont été présentés cette année. L’essai OAK a randomisé 1 225 patients avec CBNPC avancé en 2e ou 3e ligne, entre atezolizumab (1 200 mg toutes les 3 semaines) et docétaxel, sans restriction sur le statut PD-L1 en IHC. Il y avait un bénéfice en SG (objectif principal) avec une médiane de 13,8 mois (atezolizumab) versus 9,6 mois (docétaxel) (HR = 0,73 ; IC 95 % : 0,62-0,87 ; p = 0,003), avec un bénéfice même en cas d’absence d’expression de PD-L1 en IHC.

Le profil de toxicité était en faveur de l’atezolizumab (toxicités grade 3-4 : 15 % versus 43 %). L’atezolizumab est maintenant autorisé aux états-Unis, et est en cours d’évaluation par l’European Medicines Agency, pour une utilisation en 2e ligne et plus dans le CBNPC avancé, quel que soit le statut PDL- 1 en IHC.

En 1re ligne : vers un changement de paradigme ?

L’étude KEYNOTE-024 a randomisé 305 patients avec CBNPC avancé, EGFR- et ALK-sauvage, avec IHC PDL1 ≥ 50 %, entre pembrolizumab (200 mg toutes les 3 semaines) et chimiothérapie à base de sel de platine (4 à 6 cures), en 1re ligne(24). Les patients dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir une immunothérapie à progression (50 % de cross over). La SSP (objectif principal) était de 10,4 mois (pembrolizumab) versus 6,0 mois (chimiothérapie) (HR = 0,50 ; IC 95 % : 0,37-0,68 ; p < 0,001) (figure 4).


Le TRO était de 45 % et de 28 %, respectivement (p = 0,0011). La SG était également meilleure dans le bras pembrolizumab (HR = 0,60 ; IC 95 % : 0,41-0,89 ; p = 0,005), avec 70 % de patients vivants à 1 an avec le pembrolizumab. Tous les sousgroupes de patients tiraient un bénéfice du pembrolizumab.

Le taux d’effets secondaires liés au traitement était de 73 % avec le pembrolizumab versus 90 % avec la chimiothérapie (grade 3-4 : 26 % versus 51 %). Les principales toxicités avec le pembrolizumab étaient la diarrhée, les nausées, la fatigue, la fièvre et la perte d’appétit (environ 10 % chacune). Le taux d’effets secondaires auto-immuns avec le pembrolizumab était de 29 % (10 % grade 3-4), surtout à type de dysthyroïdie, pneumopathie et réaction cutanée. En contraste avec ces résultats positifs, le nivolumab en monothérapie a échoué à montrer un bénéfice en 1re ligne.

L’étude Checkmate- 026 a randomisé 541 patients avec CBNPC avancé EGFR- et ALK-sauvage avec IHC PDL1 ≥ 1 % entre nivolumab (3 mg/kg toutes les 3 semaines) et chimiothérapie à base de sel de platine (4 à 6 cures), en 1re ligne(25). Les patients dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir une immunothérapie à progression (60 % de cross over). La SSP pour les patients avec IHC PDL1 ≥ 5 % (objectif principal, n = 423), n’était pas statistiquement différente entre les deux bras (médiane : 4,2 mois-5,9 mois ; HR = 1,15 ; IC 95 % : 0,91-1,45 ; p = 0,25), tout comme le TRO (26 % versus 33 %). Une étude non planifiée dans le groupe des patients avec IHC PDL1 ≥ 50 % (n = 214) n’a pas montré non plus de différence de SSP ou de TRO. Pour les patients avec IHC PDL1 ≥ 5 %, la SG était de 14,4 mois (nivolumab) et 13,2 mois (chimiothérapie) (HR = 1,02 ; IC 95 % : 0,80-1,30).

Au final, ces résultats démontrent sans ambiguïté la supé riorité en 1re ligne du pembro lizumab chez des patients sélectionnés (PS 0-1, absence de maladie auto-immune, métastases cérébrales traitées, IHC PDL1 ≥ 50 %) par rapport à une chimiothérapie à base de sel de platine, établissant ainsi un nouveau paradigme dans la prise en charge des CBNPC de stade avancé. Les raisons de la négativité de l’essai Checkmate-026 ne sont pas claires, mais reposent certainement en grande partie sur le seuil choisi de positivité PDL1 en IHC (5 %) pour sélectionner les patients.

Conclusion

L’arrivée en nombre de nouvelles molécules dans le traitement des CBNPC avec addiction oncogénique, ainsi que celle massive des ICI, bouleverse la prise en charge des patients avec CBNPC avancé. Les gains de survie obtenus sont importants, et les essais en cours devraient encore élargir les perspectives d’utilisation de ces nouvelles molécules. Nous espérons que l’année 2017 sera aussi riche et enthousiasmante que l’année écoulée en termes d’innovations thérapeutiques dans le cancer bronchique.

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