Ces signes cutanés qui doivent faire penser à une maladie auto-inflammatoire

S. GEORGIN-LAVIALLE, C. BACHMEYER,

Service de médecine interne, Centre de référence des maladies auto-infl ammatoires et des amyloses inflammatoires (CEREMAIA), hôpital Tenon, Université Paris 6, Pierre et Marie Curie (UPMC), Paris

 

Les maladies auto-inflammatoires sont liées à une dysrégulation de l’immunité innée. Elles se manifestent par des poussées de fièvre associées à des signes principalement cutanés, digestifs et articulaires avec syndrome inflammatoire biologique et l’absence d’autoanticorps, ce qui les oppose aux maladies autoimmunes. En 5 ans, les nouvelles technologies de la génétique ont permis de découvrir plusieurs dizaines de nouvelles maladies auto-inflammatoires monogéniques.

Le terme « auto-inflammatoire » a été initialement désigné en miroir des maladies « auto-immunes » pour désigner des maladies systémiques caractérisées par de fortes poussées inflammatoires sans autoanticorps dans le sang. Il s’agit de façon plus générale de désordres de l’immunité innée suivis de nombreuses maladies sensibles aux biothérapies contre l’interleukine 1. Les maladies auto-inflammatoires (MAI) monogéniques sont associées à des mutations de gènes touchant les voies de l’immunité innée et principalement exprimés dans les cellules effectrices que sont les monocytes, les macrophages et les polynucléaires neutrophiles. Les mutations touchent des protéines impliquées dans la voie de l’inflammation via des structures protéines appelées inflammasomes et dont l’activation entraîne la sécrétion par la cellule de cytokines pro-inflammatoires au premier rang desquelles on trouve les interleukines 1, 6, 18 et le TNF alpha. Parmi les MAI monogéniques, les 4 fièvres récurrentes héréditaires historiques ont été décrites en premier, la plus fréquente étant la fièvre méditerranéenne familiale (FMF). Depuis leur découverte il y a 20 ans, de multiples nouvelles MAI ont été identifiées grâce aux progrès de la génétique moléculaire disponibles sur le site génétique des mutations dans les MAI : https://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/index.php.

Il existe des maladies qui sont apparentées aux MAI mais pour lesquelles aucune mutation n’a été mise en évidence à ce jour, comme la maladie de Still, le syndrome de Schnitzler ou le syndrome de Marshall. Le signe commun à toutes ces maladies est un début tôt dans la vie, une évolution par poussées répétées de durée variable avec de la fièvre associée à des symptômes le plus souvent digestifs, articulaires et cutanés accompagnés d’un syndrome inflammatoire biologique. Leur complication grave commune est la survenue d’une amylose inflammatoire en cas de syndrome inflammatoire chronique non traité.

Démarche diagnostique (figure 1)

Lorsque on suspecte une MAI, il faut vérifier d’abord que le patient remplit les critères de prérequis qui sont :

– fièvre récurrente évoluant depuis au moins 6 mois ;

– durée de la fièvre par épisode > 12 heures plusieurs jours/ semaines ;

– récidive après des périodes asymptomatiques ;

– présence d’un syndrome inflammatoire (CRP) pendant les épisodes.

En l’absence de preuve d’inflammation sanguine, on peut remettre une ordonnance au patient afin de faire doser la CRP dans un laboratoire de ville lors des 3 prochaines crises de fièvre. Ensuite, l’anamnèse va recueillir l’âge de début des signes (figure 1A), la durée des poussées (figure 1B), la périodicité des crises, le type des manifestations associées cutanées (tableau 1) (lésions élémentaires urticaire, aphtes, érythèmes, pustules, livedo, panniculite, etc.), digestives (diarrhée, douleurs, ballonnements, etc.), articulaires (myalgies, arthralgies, arthrites) et autres : ORL (surdité), ophtalmiques (conjonctivite, sclérite, uvéite, etc.), neurologiques (méningite aseptique, céphalées) pour orienter vers une MAI.

Si le patient n’est pas assez informatif, on peut s’aider d’un calendrier des signes à remplir sur 3 mois et rapporter à la prochaine consultation que le patient peut remplir sur papier ou en ligne (https://www.maipatient.com/fr). Les antécédents familiaux sont importants pour rechercher des cas similaires et faire un arbre généalogique afin de déterminer si la transmission est récessive ou dominante. L’origine géographique est cruciale pour évoquer une fièvre méditerranéenne familiale avec des origines notamment turques, arméniennes, arabes ou juives séfarades. Au terme de cette enquête, certaines MAI seront évoquées par rapport à d’autres.

Principales maladies auto-inflammatoires (tableau 1 et 2)

Les maladies auto-inflammatoire monogéniques

• Les fièvres récurrentes

– La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est la plus connue et la plus fréquente des MAI. Elle est associée à des mutations dans l’exon 10 du gène MEFV pour MEditerranean FeVer qui code la protéine pyrine et dont l’activation entraîne une hypersécrétion d’interleukine 1. La FMF débute entre 3 et 10 ans et se manifeste par des accès d’inflammation aiguë des séreuses : péritonite, pleurite, péricardite, vaginalite testiculaire et synoviale. Elle touche principalement les populations méditerranéennes orientales et est autosomique récessive. Les poussées de FMF durent de 2 à 3 jours avec fièvre et douleurs abdominales dans 95 % des cas. Les patients peuvent présenter un pseudo-érysipèle en regard de la malléole externe de cheville. Le diagnostic repose sur les signes cliniques et sur l’analyse génétique montrant deux mutations dans MEFV.

– Les cryopyrinopathies ou CAPS (cryopyrin-associated periodic syndrome) sont un spectre de maladies autosomiques dominantes associant des crises caractérisées par une urticaire au froid, de la fièvre, des arthromyalgies en rapport avec des mutations du gène NLRP3 codant pour l’inflammasome NLRP3. La forme la plus grave est le syndrome CINCA (chronic infantile neurologic cutaneous articular) débutant dans les premiers jours de vie avec en plus de l’urticaire : arthrites, méningite aseptique, surdité. La forme intermédiaire, anciennement appelée syndrome de Muckle et Wells, comporte une surdité neurosensorielle, et parfois de l’amylose inflammatoire en absence de traitement. L’urticaire au froid familiale est caractérisée par une urticaire déclenchée par l’exposition environnementale au froid.

Les poussées d’urticaire y sont associées à d’autres signes : fièvre, arthralgies et conjonctivite. Les cryopyrinopathies débutent en général très tôt dans la vie et les crises durent quelques jours.

– Le syndrome TRAPS, ou fièvre héréditaire intermittente liée au récepteur de type 1A du TNF, est un syndrome très rare de transmission autosomique dominante ; il est caractérisé par de longs accès de fièvre durant 5 à 20 jours qui peuvent s’accompagner de douleurs abdominales, myalgies, raideur musculaire, conjonctivite, arthralgies, douleurs thoraciques et de deux signes qui sont assez spécifiques, bien que rares : l’œdème périorbitaire et l’atteinte cutanée à type de pseudocellulite très douloureuse pouvant toucher les 4 membres. L’âge de début se situe souvent avant 20 ans mais il peut y avoir une longue errance diagnostique.

– Le déficit en mévalonate kinase (mevalonate kinase deficiency – MKD), initialement appelé syndrome d’hyperimmunoglobulinémie D, a été appelé ainsi initialement du fait de son association à une élévation des IgD sériques dans les premières descriptions qui n’est en fait pas spécifique et dont la recherche n’est plus conseillée de nos jours chez les adultes. Sa transmission est autosomique récessive. La maladie commence au cours de la première année de vie avec des accès inflammatoires d’une semaine, récurrents tous les mois ou 2 mois. La fièvre est élevée, accompagnée de douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, arthralgies ou arthrites, céphalées, aphtes buccaux et adénopathies cervicales douloureuses. Les enfants atteints de cette maladie peuvent développer, en l’absence de traitement, un retard de croissance, une dysmorphie et de graves troubles neurologiques.

– Des entités plus rares ont été récemment décrites comme : la fièvre récurrente liée aux mutations de NLRP12 qui donne des poussées de fièvre avec une urticaire au froid et des arthromyalgies et peut mimer une cryopyrinopathie ; le syndrome associé aux mutations de TNFRSF11A qui donne une maladie avec de longues poussées de fièvre proche du TRAPS ; le syndrome lié aux mutations de NLRC4 ; il s’agit d’un spectre clinique avec fièvre récurrente, arthromyalgies, parfois douleurs abdominales et conjonctivites allant de formes bénignes avec urticaire au froid, à des formes graves de type entérocolite inflammatoire ou syndrome d’activation macrophagique récurrents ; le syndrome auto-inflammatoire avec arthrite et dyskératose, associé à des mutations de NLRP1(NAIAD) qui donne des poussées de fièvre récurrente avec dysimmunité, polyarthrite et atteinte cutanéomuqueuse variée.

• Maladies auto-inflammatoires avec une expression cutanée au premier plan

– Les maladies liées à des mutations de PSTPIP1 Il s’agit d’un spectre large de maladies associant à des degrés variables une atteinte cutanée pouvant aller de l’acné kystique au Pyoderma gangrenosum en passant par les abcès aseptiques et des lésions de type hidrosadénite suppurée ; des manifestations articulaires avec arthrites récurrentes et digestives avec colite inflammatoire. On peut rapprocher de ces maladies celles liées aux mutations de la nicastrine (NCSTN) qui donne des hidradénites suppurées familiales.

– Le syndrome auto-inflammatoire avec dermatose neutrophi lique, associé à des mutations de l’exon 2 de MEFV (PAAND) Il s’agit d’un syndrome de transmission autosomique dominante découvert en 2016 dans une grande famille belge qui présentait des épisodes récidivants de fièvre avec arthromyalgies et dermatose neutrophilique débutant tôt dans la vie. Des mutations de MEFV ont été découvertes dans un exon différent de celui où sont habituellement retrouvées les mutations de la FMF (exon 2).

– Des maladies liées à des mutations d’antagonistes de récepteurs aux cytokines proinflammatoires Il s’agit soit de l’IL1 (DIRA), qui donne une maladie néonatale très inflammatoire associant une pus - tulose ressemblant à un psoriasis pustuleux, une ostéomyélite aseptique multifocale avec périostite, soit de l’IL36 (DITRA) responsable d’une maladie autosomique récessive avec psoriasis pustuleux généralisé.

– Le pityriasis rubra pilaire Il est associé à des mutations du gène CARD14 qui donne des poussées de psoriasis pustuleux.

– Une maladie avec atteinte osseuse inflammatoire Le syndrome de Majeed avec mutations de LPIN2, maladie autosomique récessive donnant des fièvres récurrentes avec ostéomyélite chronique multifocale et dermatose neutrophilique à type de syndrome de sweet ou pustulose, voire psoriasis.

– Les maladies associées à des mutations de NOD2/CARD15 Le syndrome de Blau, qui peut mimer une sarcoïdose et commence tôt dans la vie, est lié à des mutations de CARD15/NOD2. Il s’agit d’une maladie autosomique do - minante avec polyarthrite atypique et aspect de camptodactylie des doigts, uvéite et des lésions cutanées à type de lésions érythémateuses, maculo-papuleuses, eczémati formes pouvant mimer une atopie. La biopsie de ces lésions retrouve des granulomes. Une maladie associée à des variants de NOD2 (NAID) ou syndrome de Yao a été décrite ; elle touche l’adulte caucasien à partir de 35-40 ans et est caractérisée par des épisodes répétés de fièvre, arthromyalgies, douleurs abdominales, plaques érythématomaculeuses du tronc et parfois gonflement des extrémités.

– Forme génétique de la maladie de Still à début pédiatrique Elle a été décrite chez 15 patients consanguins originaires d’Arabie Saoudite ou du Liban. Ils avaient des mutations du gène LACC1/FAMIN.

• Maladies auto-inflammatoires liées à une anomalie de l’ubiquitination des protéines

Plusieurs entités ont été découvertes et dont la physiopathologie implique le système d’ubiquitination des protéines dans les cellules immunitaires. Le déficit en protéine A20 (lié aux mutations de TNFAIP3) est une entité très rare décrite chez des patients présentant des maladies de Behçet familiales et associant aphtose buccale récidivante, baisse d’acuité visuelle par vasculite rétinienne, abcès cutanés axillaires et test de pathergie. En 2016, des maladies liées à des mutations d’OTULIN ont été décrites, responsables des poussées fébriles récurrentes longues (15 jours) débutant très tôt dans la vie associées à une panniculite nodulaire à neutrophiles, des arthromyalgies et une diarrhée. Enfin, des mutations de HOIL-1 entraînent des épisodes de fièvre récurrente avec hépato - splénomégalie, adénopathies décrite ; elle touche l’adulte caucasien à partir de 35-40 ans et est caractérisée par des épisodes répétés de fièvre, arthromyalgies, douleurs abdominales, plaques érythématomaculeuses du tronc et parfois gonflement des extrémités.

– Forme génétique de la maladie de Still à début pédiatrique Elle a été décrite chez 15 patients consanguins originaires d’Arabie Saoudite ou du Liban. Ils avaient des mutations du gène LACC1/FAMIN.

• Maladies auto-inflammatoires liées à une anomalie de l’ubiquitination des protéines

Plusieurs entités ont été découvertes et dont la physiopathologie implique le système d’ubiquitination des protéines dans les cellules immunitaires.

Le déficit en protéine A20 (lié aux mutations de TNFAIP3) est une entité très rare décrite chez des patients présentant des maladies de Behçet familiales et associant aphtose buccale récidivante, baisse d’acuité visuelle par vasculite rétinienne, abcès cutanés axillaires et test de pathergie. En 2016, des maladies liées à des mutations d’OTULIN ont été décrites, responsables des poussées fébriles récurrentes longues (15 jours) débutant très tôt dans la vie associées à une panniculite nodulaire à neutrophiles, des arthromyalgies et une diarrhée. Enfin, des mutations de HOIL-1 entraînent des épisodes de fièvre récurrente avec hépato-splénomégalie, adénopathies et infections à pyogènes à répétition.

• Maladies auto-inflammatoires associées à un déficit immunitaire

Ces entités ont été découvertes par analyse d’exomes dans des familles consanguines ou avec plusieurs cas intrafamiliaux. Des maladies autosomiques dominantes avec mutations de la phospholipase C gamma2, responsables d’épisodes inflammatoires associés à un déficit immunitaire et une dérégulation immunitaire (PLAID) sont responsables d’une urticaire au froid avec un déficit immunitaire proche d’un déficit immunitaire commun variable (DICV), des maladies auto-immunes paucisymptomatiques et la présence d’anticorps antinucléaires. D’autres mutations de ce même gène donnent un syndrome appelé APLAID (A pour autoinflammatoire) qui a été décrit dans une famille avec lésions cutanées suintantes, entérocolite, inflammation oculaire, pneumopathie interstitielle, arthralgies et DICV modéré.

Une autre maladie rare avec anémie sidéroblastique, avec déficit immunitaire, fièvre récurrente et retard du développement a été rapportée en rapport avec des mutations de TRNT1.

Enfin, une nouvelle entité très intéressante a été décrite en 2014, le déficit en ADA2 par mutations du gène CECR1 responsables de vascularites de type périartérite noueuse chez des patients ayant eu des AVC ischémiques dans l’enfance, des épisodes de fièvre récurrente, un livedo, un DICV, avec stigmates d’auto-immunité (anticorps antinucléaires) sans ANCA. Cette dernière entité répond remarquablement bien aux biothérapies anti-TNF.

• Les interféronopathies

Il s’agit d’un groupe hétérogène de maladies caractérisées par une expression accrue des interférons (IFN) de type 1 pouvant aboutir à la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les cellules de l’immunité innée. Ces maladies sont principalement diagnostiquées en pédiatrie et comportent des similitudes phénotypiques et des signes cutanés à type de lupus engelure ou livedo, présents dès les premiers mois de vie. Le CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature) est une maladie autosomique récessive liée à des mutations de l’immunoprotéasome qui associe lipodystrophie, atrophie musculaire, lésions cutanées neutrophiliques et une fièvre périodique. Il existe enfin des vasculopathies à début précoce associées aux protéines stimulant les gènes de l’interféron : le syndrome SAVI (STING-associated vasculopathy with onset in infancy) associé à des mutations du gène TMEM173

Les maladies auto-inflammatoires avec atteinte cutanée sans mutation retrouvée

– La maladie de Still est caractérisée par l’association de 4 éléments clinicobiologiques cardinaux : fièvre marquée, éruption cutanée évanescente, arthralgies ou arthrites, et une hyperleucocytose à polynucléaires neutrophiles en l’absence de facteur rhumatoïde ou d’anticorps antinucléaires.

– Le syndrome de Schnitzler est défini par l’association d’une urticaire acquise à l’âge adulte et d’une IgG ou M monoclonale. Il partage avec les cryopyrinopathies une éruption très similaire sur le plan clinique et histologique (urticaire neutrophilique).

– Le syndrome de Marshall ou PFAPA (periodic fever aphtous stomatitis pharyngitis adenitis) est bien connu des pédiatres, mais certains cas sont décrits chez des adultes. Il associe des poussées de fièvre récurrentes de périodicité très régulière, environ une fois par mois avec pharyngite, aphtes buccaux, adénopathies cervicales et parfois céphalées, et douleurs abdominales pendant 2 à 7 jours. En règle générale, la maladie disparait spontanément à l’adolescence.

Démarche étiologique

Lorsqu’une MAI est fortement suspectée par l’interrogatoire, la clinique et un syndrome inflammatoire biologique en crise, on peut résumer cidessous les trois situations les plus fréquentes :

• Le diagnostic de fièvre méditerranéenne familiale est le plus probable, on peut démarrer un test thérapeutique à la colchicine de 3 mois à 1 mg/j et demander un séquençage en Sanger de l’exon 10 du gène MEFV, soit directement, soit en adressant le patient à un centre de référence.

• On suspecte une MAI classique : si elle est monogénique, on séquence spécifiquement un gène par Sanger ou si c’est une MAI sans gène connu, on démarre le traitement habituel.

• Le diagnostic n’est pas évident par la clinique et l’anamnèse seule ; on adresse le patient à un centre de référence pour discuter une analyse génétique ciblée par un expert adulte ou pédiatre des MAI, ou plus large par la technique de séquençage nouvelle génération.

Conclusion

En pratique, on retiendra qu’il faut penser à une maladie auto-inflammatoire devant des accès répétés de fièvre avec symptômes systémiques cutanés, digestifs et articulaires et syndrome inflammatoire biologique objectivé sur une prise de sang.

L’anamnèse est très importante pour orienter vers l’étiologie.

La peau est au premier plan dans ces maladies (figure 2) et le dermatologue a un rôle à jouer pour orienter les patients vers les spécialistes pédiatres ou adultes du centre de référence des maladies auto-inflammatoires (CEREMAIA) pour guider l’analyse génétique et proposer un traitement le plus approprié.

Pour en savoir plus

• Federici S et al. Evidence-based provisional clinical classification criteria for autoinflammatory periodic fevers. Ann Rheum Dis 2015 ; 74 (5) : 799805.
• Federici S, Gattorno M. A practical approach to the diagnosis of autoinflammatory diseases in childhood. Best Pract Res Clin Rheumatol 2014 ; 28 (2) : 26376.
• Grateau G et al. How should we approach classification of autoinflammatory diseases? Nat Rev Rheumatol 2013 ; 9 (10) : 6249.
• Peckham D et al. The burgeoning field of innate immune-mediated disease and autoinflammation. J Pathol 2017 ; 241 (2) : 12339.
• Verbsky JW. When to Suspect Autoinflammatory/Recurrent Fever Syndromes. Pediatr Clin North Am 2017 ; 64 (1) : 11

Copyright © Len medical, Dermatologie pratique, juin 2018

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