Distilbène® : effets indésirables sur trois générations

M. TOURNAIRE*,**, N. LAFAYE**, A. LEVADOU**

*Hôpital Saint-Vincent-de-Paul, AP-HP, Ancien chef de service gynéco-obstétrique, membre du conseil scientifique de l’association Réseau DES France, Paris
**Association Réseau DES France, Paris

Pourquoi parler du Distilbène® aux pédiatres ? L’exposition au diéthylstilbestrol (DES) est une « maladie rare » dont les conséquences évoluent, avec des effets sur la « 3e génération DES », qui concernent les pédiatres.

Histoire du DES en France

Le DES (figure 1) a été prescrit en France de 1950 à 1977 aux femmes enceintes dans le but d’éviter les fausses couches et d’autres complications de grossesse. Inefficace, ce traitement est à l’origine d’effets indésirables, apparus à partir des années 1970 : adénocarcinome à cellules claires du col ou du vagin (ACC), puis anomalies de la fertilité et des grossesses chez les « filles DES », exposées in utero (2,8) . Cette histoire du DES n’est pas close. Au fil des décennies, d’autres conséquences de cette exposition sont apparues et concernent maintenant trois générations :

• 200 000 femmes ont pris du DES lors de leur(s) grossesse(s) entre 1950 et 1977, constituant la « 1re génération DES » : les « mères DES » ;

• 160 000 enfants exposés in utero sont nés, « 2 e génération DES » : ce sont les « filles et fils DES », âgés de 40 à 67 ans en 2017 ;

• et les « petits-enfants DES », les enfants des « filles ou fils DES », sont âgés de moins de 47 ans en 2017 et naissent encore : c’est la « 3 e génération DES ».

Guides pratiques

Les complications de l’exposition au DES font partie des « maladies rares » pour lesquelles l’information des professionnels de santé est difficile, d’autant plus que les générations de praticiens susceptibles de prendre en charge ces pathologies se renouvellent.

À partir de ce constat, l’association Réseau DES France et son conseil scientifique ont élaboré des documents de synthèse des connaissances actuelles « DES Trois générations - Guide pratique pour les professionnels de santé », avec une version de synthèse qui est à la base de ce texte adapté pour les pédiatres (figure 2) et une version détaillée (3,4). Ces documents peuvent être obtenus directement sur le site de l’association : www.des-france.org.

Une remarque préalable importante doit être formulée : si l’énumération de toutes les complications possibles du DES peut être impressionnante, il faut rappeler que la grande majorité des membres de « familles DES » ne subiront aucun effet de cette exposition.

Conséquences de l’exposition pour chaque génération

Les sources d’information disponibles sont :

– aux États-Unis : équipe de recherche NIH et NCI avec cohorte prospective depuis plusieurs dizaines d’années ;

– aux Pays-Bas : cohorte de « filles DES » ;

– en France : publications issues de l’étude « Distilbène® 3 générations », lancée en 2013 par l’association Réseau DES France, financée par l’ANSM. Cette étude rétrospective de cohortes a connu un succès exceptionnel avec plus de 10 000 réponses, dont 3 400 « filles DES » et 3 300 témoins non exposées. L’analyse de ces données est à l’origine de trois publications : sur les risques de cancer chez les « filles DES », sur les effets psychologiques pour les « filles DES », et sur les effets chez les « petits-enfants DES » (issus de « filles DES »)(9,10,12) .

Pour la première génération, « mères DES »

Le risque de cancer du sein est légèrement augmenté, multiplié par environ 1,30. Il est proposé de suivre les recommandations du programme national de dépistage de la Haute Autorité de santé (HAS) : à ce jour, mammographie tous les 2 ans, de 50 à 74 ans(2-4) .

Deuxième génération

• Pour ce qui concerne les « filles DES » exposées in utero

• Effets indésirables : – Malformations de l’utérus : en « T », hypoplasique, hypoplasie du col ;

– dans les années 1970, adénocarcinomes à cellules claires (ACC), pic de fréquence chez les 20-30 ans ;

– dans les années 1980, infertilité, complications de grossesses (grossesse extra-utérines, fausses couches, prématurité).

• Certaines conséquences du DES ont été rapportées ou confirmées récemment :

– un risque de cancer du sein multiplié par 2, dans deux études ;

– un taux de dysplasies de haut grade du col de l’utérus ou du vagin multiplié par 2 ;

– un risque éventuel d’adénocarcinome à cellules claires (ACC) du col ou du vagin à un âge avancé(2-4) . Les conséquences sur la fertilité et l’évolution des grossesses sont moins observées du fait de l’avancée de l’âge des « filles DES ».

• Propositions de prise en charge : Suivi gynécologique annuel : – examen clinique des seins ;

– examen gynécologique :

• examen au spéculum :

- il peut retrouver les anomalies caractéristiques du DES : adénose, malformations du col ou du vagin,

- examen du col et des parois vaginales à la recherche de lésions évoquant un ACC,

- frottis annuel du col et du vagin à poursuivre après 65 ans et après hystérectomie ;

• toucher vaginal : palper du col et des parois vaginales à la recherche d’un nodule. Ce palper est susceptible d’apporter le seul signe d’un ACC lorsque celui-ci est sous-muqueux ;

• colposcopie : en cas de lésion suspecte ou de frottis anormal. Elle oriente éventuellement la biopsie.

• Dépistage du cancer du sein : mammographie Les « filles DES » ont un risque de cancer du sein multiplié par 2, semblable à celui d’une femme dont une parente au premier degré (mère, sœur ou fille) a eu un cancer du sein. Un tel doublement de risque est considéré comme une augmentation « modeste/modérée » par la HAS.

• En pratique, le type de dépistage dépend de l’évaluation du risque individuel de cancer du sein en tenant compte du risque lié au DES et à d’autres facteurs de risques éventuels. En fonction du niveau de risque global, il sera proposé de suivre :

– soit par dépistage « standard » : mammographie tous les 2 ans, de 50 à 74 ans ;

 – soit par dépistage personnalisé (en particulier avec un début des mammographies avant 50 ans). Entre deux consultations annuelles, il faut consulter sans retard en cas de perte de sang inexpliquée ou d’anomalie mammaire.

• Surveillance des grossesses Avec des prescriptions qui se sont prolongées en France jusqu’en 1977, des grossesses peuvent encore être observées dans les années à venir. Cette prise en charge est guidée par le diagnostic précoce d’une grossesse extra-utérine, puis par la réduction du risque de fausse couche tardive et de prématurité. Rappelons que l’Assurance maladie a mis en place un congé de type « maternité » spécifique pour les grossesses chez les « filles DES » : indemnisation au taux maternité, dès le 1er jour d’arrêt de travail – Cerfa n° 51178#02.

• Pour ce qui concerne les « fils DES », exposés in utero Certaines anomalies génitales sont plus fréquentes chez eux : cryptorchidie, kystes de l’épididyme, hypospadias ou atrophie testiculaire. Après plusieurs études aux résultats discordants, la conclusion actuelle est que l’exposition in utero au DES n’augmenterait pas le risque d’infertilité. Une augmentation de risque de cancer du testicule a été constatée dans quatre études et absente dans trois autres. Notons que cette augmentation éventuelle de risque ne devrait plus concerner les « fils DES » qui, en France, en 2015, ont dépassé l’âge habituel de survenue de ce cancer (avant 40 ans)(2-4) .

Effets psy chez les « filles et fils DES », exposés in utero

Une synthèse de 2011 de la Revue Prescrire apporte les conclusions suivantes sur ce sujet très débattu : l’exposition au DES in utero s’accompagne d’une vraisemblable augmentation du risque de troubles psychiques, tels que dépression et troubles du comportement alimentaire(5) .

La troisième génération : enfants des « filles DES »

Ce sont les « petites-filles DES ». Ce sujet a fait l’objet de plusieurs recherches, la plus récente en France, dont les résultats sont rassurants.

• Malformations génitales :

– il n’a pas été observé plus d’anomalies génitales chez les « petitesfilles DES » que dans des groupes témoins ou dans la population générale ;

– il n’a pas été mis en évidence d’anomalies de la fertilité ou de l’évolution des grossesses chez ces « petites-filles »(7,10) .

• Cancers : Chez l’animal, il a été observé une augmentation de l’incidence de cancers de l’utérus et des ovaires. Une étude américaine de 2008 avait mis en évidence 3 cas de cancers de l’ovaire, taux supérieur à l’incidence attendue qui peut être lié au hasard(6). Aucun autre cas n’a été observé depuis, en particulier dans l’étude française (9) . Ces données amènent donc à proposer un suivi pédiatrique, gynécologique et obstétrical habituel. Pour les « petits-fils DES », il a été observé une augmentation de la fréquence des hypospadias dans 6 études sur 7, avec un risque relatif de l’ordre de 5(10) . Le taux de cryptorchidie était augmenté dans une étude et normal dans une autre (7,10) . Ces enfants qui n’ont pas été en contact direct avec le DES présentent donc des anomalies géni tales. Ces observations sont en faveur d’une transmission transgénérationnelle d’anomalies sur l’appareil génital masculin. Pour ce qui concerne les deux sexes, ont été constatés :

• des atrésies de l’œsophage. Deux études ont observé une augmentation significative de leur fréquence, aux Pays-Bas en 2007 et en France en 2016(1,10). L’augmentation observée aux ÉtatsUnis n’était pas significative (7). Si cette augmentation était confirmée, elle serait en faveur d’anomalies transgénérationnelles hors de la sphère génitale ;

• des malformations cardiaques dont l’augmentation a été évoquée dans deux études, mais avec de possibles biais, qui incitent à une réévaluation de ce risque. Les doutes concernent en particulier la tétralogie de Fallot (7,10) ;

• une forte élévation du taux d’infirmes moteurs cérébraux (IMC) (RR : 10,5) liée à l’augmentation des naissances prématurées (RR : 8,7), a été rapportée dans l’étude de 2016(10). Cela représente la conséquence la plus sévère pour cette « 3e génération DES ».

Le DES, « modèle des perturbateurs endocriniens »

Le DES est un perturbateur endocrinien, c’est-à-dire un produit chimique de synthèse qui perturbe le fonctionnement normal du système endocrinien et produit des effets néfastes sur les tissus ou les organes cibles. Le DES est un « modèle » en raison du grand nombre de personnes exposées dans le monde et des très nombreuses études publiées sur ce sujet depuis plus de 70 ans. Deux types d’effets ont été observés.

• Effets directs sur les sujets exposés in utero avec deux modes d’action :

– mode d’action « hormone » sur un organe cible qui va dépendre de l’âge de la grossesse lors de la prise du produit. Par exemple, les malformations génitales. Dans ce cas, c’est la précocité de la prise et non la dose qui est déterminante. Ceci explique que les perturbateurs endocriniens peuvent avoir des effets à faible dose ; – mode d’action « médicament », avec par exemple le cancer du sein chez les « filles DES ». Une étude a montré une corrélation entre la dose globale au cours de la grossesse et le risque accru de cancer du sein.

• Transmission aux générations suivantes :

– chez l’animal : des malformations et des tumeurs ont été observées dans la troisième génération ;

– chez l’homme, ont été établis des malformations génitales, des hypospadias à la troisième génération. Les malformations extragénitales, atrésie de l’œsophage voire les malformations cardiaques, de - man dent à être réévaluées. Sur le plan du mécanisme, il ne s’agit pas d’altérations des gènes mais d’altérations « épigénétiques », c’est-à-dire de modifications des messages entre gènes et cellules, qui sont susceptibles de se transmettre d’une génération à l’autre. Actuellement, aucune donnée n’est disponible pour la 4e géné- ration, les « arrières-petits-enfants DES ». Des anomalies ont été observées chez l’animal et sont considérées comme possibles pour les spécialistes de la transmission transgénérationnelle d’altérations épigénétiques.

Références

1. Felix JF et al. Am J Obstet Gynecol 2007 ; 197(1) : 38. e1-5.
2. Levadou A. Tournaire M. DES (Distilbène Stilboestrol) trois générations - Réalités – perspectives. 2010 Réseau DES France éditeur. Diffusion Vigot Maloine, 210 p.
3. Levadou A, Tournaire M. Distilbène® (DES) trois générations (Distilbene, Stilboestrol-Borne, diethylstilbestrol) Guide pratique pour les professionnels de santé – Synthèse de 4 pages – Mise à jour janvier 2017. http://www.desfrance.org/documents/guide-pratique-2017-synthese.pdf
4. Levadou A, Tournaire M. Distilbene® (DES) Trois generations (Distilbene®, StilboestrolBorne, Diethylstilbestrol) Guide pratique pour les professionnels de santé – Version détaillée 23 pages, mise à jour juin 2017.
5. Prescrire - Anonyme - Troubles psychiques après exposition in utero au DES. Revue Prescrire 2011 ; 31 : 513-6. http://www.desfrance.org/distilbene/distilbene_article.php?rubrique=17#recherches
6. Titus-Ernstoff L et al. Epidemiology 2008 ; 19(2) : 251-7.
7. Titus-Ernstoff L et al. Int J Androl 2010 ; 33(2) : 377-84.
8. Tournaire M et al. Therapie 2014 ; 69(1) : 101-14.
9. Tournaire M et al. Therapie 2015 ; 70(5) : 433-41.
10. Tournaire M et al. Therapie 2016 ; 71(4) : 395-404.
11. Troisi R et al. Int J Cancer 2007 ; 121(2) : 356-60.
12. Verdoux H et al. Arch Womens Ment Health 2017 ; 20(3) : 389-95.

Copyright © Len medical, Pediatrie pratique, septembre 2017

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