Mycosis fongoïde : quand l’évoquer et comment en faire la preuve €?

O. DEREURE,

CHRU Montpellier

Le mycosis fongoïde reste en 2017 une « boîte noire » à bien des égards, tant sur ses mécanismes physiopathologiques que sur son processus diagnostique qui est souvent délicat et qui commence par l’évocation du diagnostic suivi de la mise en œuvre d’un certain nombre de moyens pour confirmer (ou non !) cette hypothèse. Ces deux dernières étapes-clés restent encore de véritables facteurs limitants aujourd’hui, malgré le développement des moyens de plus en plus précis et c’est souvent l’obstination du dermatologue qui permettra d’aboutir à un diagnostic.

Le contexte

Plus de deux siècles après sa description initiale par le baron Alibert, le mycosis fongoïde (MF) reste une affection d’actualité qui voit son incidence augmenter régulièrement à l’instar, mais peut-être encore davantage, des lymphomes en général et des lymphomes cutanés dans leur ensemble en particulier. Depuis quelques années, son spectre clinique s’est encore étendu à des aspects tout à fait étonnants et certains auteurs n’hésitent désormais plus à en faire la « grande simulatrice » du XXIe siècle en raison de ce polymorphisme parfois déroutant (1,2). C’est dire si le degré de suspicion du dermatologue doit rester élevé devant des lésions curieusement chroniques, sans cause bien définies, rebelles à des traitements de première ligne ou récidivant facilement sur des périodes prolongées et ce, d’autant plus qu’une filiation peut exister entre affections cutanées inflammatoires chroniques bénignes et MF. Le diagnostic de certitude reste souvent délicat en raison du caractère très souvent non ou peu spécifique des aspects histologiques aux stades initiaux, qui ne permettent pas au pathologiste de conclure de façon formelle, et ce souvent sur de longues périodes malgré un profil clinique évocateur. L’utilisation de techniques plus récentes, notamment de biologie moléculaire, est alors parfois déterminante pour emporter la conviction. La conduite à tenir générale s’articule en quatre étapes successives :

• penser au diagnostic devant des éléments cliniques évocateurs… ou pas !

• utiliser des outils diagnostiques adéquats, ce qui sera éventuellement répété dans le temps en fonction des résultats et de la persistance ou non de la suspicion ;

• prendre une décision thérapeutique en fonction des résultats de l’étape diagnostique et, éventuellement, de la classification en stades ;

• mettre éventuellement en place une surveillance. Seules des deux premières étapes de cette démarche seront détaillées ici.

Savoir évoquer le diagnostic : pas toujours évident !

Il s’agit pourtant bien sûr de l’étape fondamentale, mais également peut-être la plus difficile compte tenu du polymorphisme et de l’évolution souvent insidieuse et sournoise, peu inquiétante pendant longtemps, de la maladie qui explique le caractère souvent retardé de la première consultation et celui, qui l’est encore davantage, du diagnostic. Schématiquement, quatre grandes situations dermatologiques sont possibles, qui dépendent finalement de « modes d’entrée » bien distincts mais qui convergent vers l’émergence plus ou moins rapide de la suspicion au cours du raisonnement clinique du consultant.

Mode d’entrée « réflexe » devant un aspect clinique vraiment très évocateur d’emblée, où la suspicion diagnostique s’impose le plus souvent au clinicien, au premier coup d’œil, de façon presque réflexe. C’est le cas des lésions classiques de type para psoriasis en plaques dans sa variété digitiforme ou atrophique en grandes plaques, des éléments en patch (figure 1) ou en plaques (figure 2) plus ou moins infiltrées, bien limitées, souvent encochées, arciformes en particulier dans les zones photoprotégées, ou encore de lésions plus avancées, tumorales mais alors souvent accompagnées d’éléments plus précoces et évocateurs. La présence d’une érythrodermie rentre également dans cette catégorie puisque les lymphomes cutanés T épidermotropes, qu’il s’agisse de MF ou de syndrome de Sézary, en représentent une cause tout à fait classique, immédiatement évoquée et systématiquement recherchée. Cette situation n’est pas majoritaire mais reste fréquente.

• Mode d’entrée « réflexif »où la suspicion ne s’impose pas d’emblée au clinicien devant des lésions inflammatoires peu spécifiques, mais découle de sa réflexion qui conduit à l’émergence plus ou moins rapide d’un doute diagnostique, pas forcément d’ailleurs à la consultation initiale, mais justement en fonction de l’évolution. Il s’agit là d’une situation fréquente, génératrice de grandes difficultés diagnostiques et d’un inévitable retard, et d’autant plus difficile que la filiation entre dermatoses inflammatoires bénignes et MF est possible et représente d’ailleurs une des principales théories physiopathologiques par le biais de l’activation antigénique chronique de lymphocytes T CD4+ à tropisme cutané. Dans ce cas de figure, le clinicien a le plus souvent affaire à des lésions cutanées inflammatoires en plaques peu spécifiques, plutôt mal limitées, en nombre variable, parfois unique, d’étendue variable, fluctuantes, plus ou moins prurigineuses, évoluant depuis plusieurs mois à plusieurs années et qui ont peut-être déjà fait l’objet de biopsies non concluantes (figure 3) ; l’attention doit alors être progressivement attirée par un certain nombre d’éléments : une évolution globale chronique finalement peu influencée par les traitements en particulier topiques, la manipulation à titre professionnel ou non d’un certain nombre de produits qui ont été mis en cause dans le MF (pesticides, insecticides, fongicides, dérivés du pétrole, solvants organiques, etc.), le caractère souvent rapidement récidivant et curieusement « opiniâtre » des lésions, notamment après dermocorticoïdes puissants ou photo- thérapie souvent initialement efficaces, leur topographie plutôt dominante sur les zones photoprotégées, l’absence d’étiologie bien nette… C’est dans cette situation que les aspects histologiques sont souvent peu parlants pendant longtemps et qu’il faut s’aider de moyens plus « avancés », notamment moléculaires, et répéter les explorations souvent plusieurs fois avant d’arriver à un diagnostic précis qui, malgré tout, reste parfois au stade de suspicion non confirmée histologiquement, mais bien présente cliniquement et finalement traité comme tel.

• Mode d’entrée « avancé » où le diagnostic peut être évoqué initialement ou secondairement sur des aspects cliniques bien spécifiques, mais qui demandent alors une bonne connaissance de certaines formes cliniques moins fréquentes de la maladie ; c’est notamment le cas des formes folliculotropes (3) qui semblent augmenter en fréquence relative et qui peuvent se présenter sous des aspects trompeurs de kératose pilaire plus ou moins alopéciantes, de zones alopéciques isolées, de micro- ou macrokystes et comédons, de tumeurs isolées, notamment de l’extrémité céphalique (figure 4).

• Mode d’entrée « de hasard »: il s’agit d’une situation rare, mais pas exceptionnelle où le diagnostic est réalisé par le pathologiste alors qu’il n’avait absolument pas été évoqué par le clinicien qui avait émis d’autres hypothèses souvent bien différentes, en raison d’une complète atypie clinique ; dans ce cas, il est souhaitable pour éviter toute erreur, d’obtenir une deuxième biopsie de confirmation. C’est le cas par exemple de certaines formes cliniques très étonnantes et marginales sur le plan numérique, notamment réticulées (figure 5), ichtyosiformes, purement papuleuses, bulleuses, etc., qui illustrent bien le côté très « simulateur » du MF. Très rarement, le diagnostic est évoqué devant des adénopathies, voire des lésions viscérales, mais il y a alors pratiquement toujours des lésions cutanées permettant d’évoquer précisément ce diagnostic à l’exclusion des autres hémopathies.

Confirmer...ou non : une incertitude fréquente

Cette suspicion diagnostique doit alors faire mettre en œuvre un certain nombre d’outils pour tenter d’en faire la preuve. Cette stratégie a été bien standardisée par les recommandations émises en 2010 par le groupe français d’étude des lymphomes cutanés(4). Comme déjà mentionné, le diagnostic de MF peut être (très) difficile, notamment aux stades précoces où tous les critères habituels ne sont pas forcément remplis, et il y a peu d’affections dermatologiques où le diagnostic repose de façon aussi cruciale sur une confrontation anatomo-clinique de qualité entre clinicien(s) et pathologiste(s) si possible experts dans le domaine des lymphomes cutanés. Une discordance existe en effet souvent entre une clinique évocatrice et des aspects histologiques souvent peu spécifiques pendant longtemps, voire tout à fait anodins, alors même que le clinicien considère le diagnostic comme hautement probable. Ces incertitudes ont conduit l’ISCL à proposer une « grille » de définition et finalement de diagnostic des formes précoces de MF (5) (encadré ci-dessus), mais sa valeur n’est pas absolue. Une stratégie « pragmatique » du diagnostic de ces infiltrats cutanés lymphocytaires de nature douteuse basée sur les lésions cliniques, la gêne éprouvée et la présence d’éventuels signes de gravité, est probablement l’attitude la plus efficace en termes de prise en charge au quotidien.

En dehors des arguments cliniques mentionnés, le diagnostic repose bien entendu sur des éléments histopathologiques et immunopathologiques, voire moléculaires.Les biopsies cutanées seront de préférence multiples (en général au punch de 4 mm) et fixées prioritairement dans le formol, mais aussi si possible envoyées à l’état frais ou rapidement congelées pour permettre l’étude de clonalité par PCR du gène du récepteurT et la conservation en tumorothèque. Le diagnostic histo pathologique de MF doit au mieux être confié à un patho logiste expert si possible affilié au groupe français d’études des lymphomes cutanés (GFELC), en première ou en deuxième lecture. Il repose sur la présence d’un infiltrat lymphocytaire du derme superficiel et d’un épidermotropisme en « file indienne », ou plus rarement sous forme de petits amas (thèques), caractérisés par la présence de lymphocytes atypiques (taille du noyau un peu plus grande que celle d’un noyau de lymphocyte normal et par irrégularités du contour nucléaire, anguleux et cérébriforme (figure 6).

Ces lymphocytes atypiques sont souvent absents en début d’évolution et l’épidermotropisme discret, ce qui ne permet pas au pathologiste de conclure formellement à un MF, mais tout au plus à un infiltrat « compatible » avec le diagnostic. Souvent, le pathologiste rend un résultat de type eczématiforme sans grande précision et une deuxième lecture par un pathologiste expert est alors indispensable. Dans tous les cas, une telle deuxième lecture est réglementairement indispensable dans le cadre du réseau Lymphopath. L’examen de plusieurs niveaux de coupe et de plusieurs biopsies simultanées ou itératives est très utile car des lésions plus typiques peuvent apparaître, notamment un pilotropisme qui a la même valeur qu’un épidermotropisme. Les marqueurs immunopathologiques indispensables sont CD3, CD20, CD4, CD8 et CD30, les lymphocytes atypiques étant en principe CD3+ CD4+ CD8CD20- CD30- Une prédominance de lymphocytes CD8+, doit faire suspecter un aspect pseudo-MF de certaines dermatoses bénignes, notamment les photodermatoses chroniques et les réactions cutanées d’origine médicamenteuse, car les authentiques MF CD8+ sont rares et ne doivent être retenus que si les atypies lymphocytaires et l’épidermotropisme sont indiscutables. La recherche d’un « trou phénotypique » sur les lymphocytes T n’est pas utile sauf cas exceptionnels. Selon les résultats de l’étude immunohistochimique, d’autres marqueurs peuvent parfois être utilisés pour le diagnostic différentiel tel que le CD25 en zone d’endémie HTLV1, ou des marqueurs de cytotoxicité (diagnostic différentiel avec un lymphome T CD8+ agressif). La recherche par biologie moléculaire dans les lésions cutanées d’un clone dominant T, c’est-àdire d’une population lymphocytaire T homogène possédant la même structure du gène codant pour une des chaînes protéiques du récepteur antigénique de surface des lymphocytes T et nettement dominante comparativement aux autres populations de lymphocytes T, est fortement recommandée et même considérée comme indispensable par beaucoup d’auteurs. Cette étude est menée par PCR sur biopsie cutanée fixée ou préférentiellement fraîche ou congelée et est réalisée désormais dans pratiquement tous les cas où un MF est suspecté. La présence d’une population clonale constitue alors un des arguments diagnostiques majeurs, notamment si l’histologie conventionnelle est douteuse, mais un profil polyclonal n’exclut en rien le diagnostic notamment au stade précoce. À l’inverse, il est impossible de faire une équation simple (et fausse) – clonalité = malignité –, mais la présence d’un clone cutané lésionnel dominant doit déboucher sur une surveillance clinique et histologique assez étroite. Par ailleurs, l’étude de cellules périphériques ne révèle pas, en général, la présence de cellules de Sézary circulantes, mais l’analyse en cytométrie de flux peut montrer une diminution de l’expression de CD95/Fas sur les lymphocytes CD4+. Le rapport CD4+/CD8+est en général normal.

Au terme de la confrontation anatomo-clinico-immunologique, trois grandes situations sont possibles

• Le diagnostic de MF a été établi sans ambiguïté en première ou deuxième lecture ou est très probable et pourra être confirmé par une étape finale de relecture par le GFELC ; la maladie sera alors classée en fonction de la stadification internationale et une décision concernant le traitement, ainsi que les modalités de suivi seront établies dans le cadre
d’une réunion de concertation pluridisciplinaire dans un centre de référence, en général un service de dermatologie d’un hôpital universitaire.

• Un diagnostic différentiel a été établi de façon claire, comme par exemple un effet indésirable médicamenteux ou encore un autre type de lymphome cutané primitif (lymphome T épidermotrope CD8+agressif, lymphoprolifération CD30+ cutanée primitive, etc.).

• Le diagnostic n’a pas été établi avec certitude par les examens histopathologiques, immunologiques ou moléculaires, mais la suspicion clinique demeure, ce qui est une situation fréquente mais inconfortable, tant pour le patient que pour le clinicien. Il n’y a alors pas d’autre solution que de placer le patient dans un « cadre d’attente » et lui proposer un suivi vigilant spécialisé au cours duquel biopsies et examens sanguins seront amenés à être répétés assez régulièrement, afin de tenter d’arriver à un diagnostic de certitude à un moment ou à un autre. Dans ce cas, le patient se verra de toute façon proposer un traitement qui tiendra compte de la gêne éprouvée, de l’étendue des lésions, de leur type clinique, du contexte, etc. Ce traitement peut en réalité être tout à fait similaire à celui qui aurait été proposé de toute façon si le diagnostic avait été établi avec certitude, comme par exemple une photothérapie ou même du méthotrexate.

Dans tous les cas, il faut insister sur la nécessité d’une expertise clinique, histologique, immunologique et moléculaire qui permet d’optimiser les chances d’arriver à un diagnostic fermement établi dans ces situations souvent difficiles.

Pour en savoir plus

• Nashan D, Faulhaber D, Ständer S, Luger TA, Stadler R. Mycosis fungoides: a dermatological masquerader. Br J Dermatol 2007 ; 15 : 1-10.

• Hwang ST, Janik JE, Jaffe ES, Wilson WH. Mycosis fungoides and Sézary syndrome. Lancet 2008 ; 371(9616) : 945-57.

• Gerami P, Rosen S, Kuzel T, Boone SL, Guitart J. Folliculotropic mycosis fungoides: an aggressive variant of cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 2008 ; 144 : 738-46.

• Beylot-Barry M, Dereure O, Vergier B, Barete S, Laroche L, Machet L et al. pour le Groupe français d’étude des lymphomes cutanés (GFELC). Prise en charge des lymphomesT cutanés: recommandations du Groupe français d’étude des lymphomes cutanés. Ann Dermatol Venereol 2010 ; 137 : 611-21.

• Pimpinelli N, Olsen EA, Santucci M, Vonderheid E, Haeffner AC, Stevens Set al. Defining early mycosis fungoides. J Am Acad Dermatol 2005 ; 53 : 1053-63.

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