Placebo, une tromperie efficace ? Peut-on démêler le vrai du faux ?

D. ANNEQUIN
Responsable du second Programme national de lutte contre la douleur 2002-2005, psychiatre, médecin de la douleur, anesthésiste, Centre de la douleur et de la migraine, hôpital Trousseau (AP-HP), Paris.

Nos connaissances sur l’effet placebo et son contraire l’effet nocebo ont radicalement changé dans les 15 dernières années. L’effet placebo possède un substrat neurobiologique objectivable et reproductible. Ses effets thérapeutiques sont solidement documentés. Les troubles, les symptômes impliquant le système nerveux central (SNC) répondent plus facilement au placebo. Ces données nouvelles permettent d’améliorer nos pratiques cliniques en développant la qualité relationnelle avec les patients et les familles, ainsi que la méthodologie des essais cliniques.

Les débats récents et houleux générés par la nouvelle formulation du Lévothyrox® et les mécanismes d’action de l’homéopathie ont mis l’effet placebo et son corollaire, l’effet nocebo, au centre de l’actualité.

Ces deux polémiques nationales ont enflammé les professionnels, les autorités sanitaires et les usagers. La violence, la passion des débats, nous suggèrent qu’ils touchent des points particulièrement sensibles qui questionnent les fondamentaux de nos pratiques.

Placebo = tromperie ?

Des générations de médecins ont été formées avec des conceptions et des représentations qui sont maintenant largement erronées. Le placebo était disqualifié au moins à trois titres :

– le placebo est une tromperie ;
– les patients « placebo répondeurs » concernaient des populations suggestibles, « fragiles » psychologiquement ;
– un effet placebo positif permet de démasquer les « faux » malades.

Durant les 20 dernières années, les connaissances sur la nature et les effets du placebo ont radicalement changé. Ces nouvelles données reposent sur de solides études et des revues de la littérature publiées dans les revues les plus prestigieuses (1-5), qui ont invalidé la plupart des idées fausses sur le placebo.

Ainsi, le statut du placebo a pu passer du domaine du « charlatanisme » à celui des neuro sciences et à la complexité des interactions sociales, entraînant une remise en question profonde de son utilisation et de la méthodologie des essais cliniques.

L’effet nocebo

L’aggravation de l’état du patient peut également s’observer après placebo. Ainsi dans les études randomisées, les patients du groupe placebo présentent souvent les mêmes effets indésirables que ceux qui leur ont été présentés initialement comme effets potentiels effets négatifs(6) (encadré).

Efficacité du placebo

Schématiquement, le placebo était défini comme une substance inerte (sans effet pharmacologique) qui était donnée intentionnellement au patient pour étudier l’efficacité d’une thérapeutique. Cette définition est devenue obsolète(9) car nous savons maintenant que cette substance supposée inerte va induire toute une série de modifications, de changements mesurables et objectivables dans l’organisme du patient. Le placebo se comporte comme un médicament, il active les mêmes circuits neurochimiques que le médicament.

Pour la douleur, ces changements concernent entre autres, la libération de neuromédiateurs :

– les endorphines : l’effet placebo est antagonisé avec la naloxone(2). Le placebo active les mêmes régions cérébrales (cortex cingulaire antérieur, substance grise périaqueducale, cortex préfrontal, etc.) que les morphiniques(10) ;
– les endocannabinoïdes(11), ainsi que la dopamine, notamment chez des patients parkinsoniens(12) ;
– la réponse au nocebo induit une activation de la cholécystokinine, de la cyclooxygénase(13) et on observe également une activation de zones cérébrales spécifiques(14).

Les conditions d’administration, le contexte

L’environnement dans lequel le placebo est donné peut jouer un rôle majeur. Ce cadre(15) comprend les propriétés physiques de la médication (couleur, forme, goût, odeur), les caractéristiques du milieu hospitalier (qualité de l’accueil, durée d’attente, agencement de la salle),l’interaction entre enfants, famille et médecins, la qualité relationnelle entre ces différents acteurs, les paroles, attitudes, comportements et même les vêtements(16) des professionnels.

Qui est concerné ?

Les symptômes « subjectifs », les troubles impliquant le système nerveux sont plus sensibles au placebo(1,17) : la douleur, les troubles anxieux, l’hyperactivité, les troubles dépressifs, l’épilepsie, la fatigue, les allergies, les déficits immunitaires, la maladie de Parkinson. Des variables physiologiques peuvent également répondre au placebo/nocebo. Les études sur l’hypoxie d’altitude(18) réalisées à plus de 4 000 m, sont très impressionnantes car elles montrent que l’organisme humain peut s’adapter grâce à un conditionnement placebo à des situations extrêmes où la pression d’oxygène est diminuée d’au moins 40 %. L’effet placebo/nocebo est également présent dans la majorité des actes thérapeutiques. Il participerait à 20 et 30 % des traitements antalgiques de l’effet : les scores de douleur post-opératoire augmentent significativement quand le patient est faussement informé que le traitement antalgique était interrompu alors qu’il continuait à recevoir le produit aux mêmes doses(19).

Inversement, les patients ne sachant pas qu’ils bénéficient d’un antalgique actif (perfusion cachée d’opiacé) ont des scores de douleur augmentés de 20 à 30 %(19).

Une utilisation quotidienne

Alors que l’utilisation du placebo en dehors du cadre des essais cliniques est considérée comme nonéthique(20), il est très utilisé quotidiennement(21,22). En Grande Bretagne, 78 % des 783 médecins généralistes interrogés déclarent utiliser l’effet placebo au moins une fois par semaine(23), 57 % de médecins rhumatologues ou internistes déclarent l’utiliser régulièrement(24).

Quels mécanismes ?

De nombreux mécanismes sont mis en jeu lors de la réponse au placebo : la suggestion, la diminution de l’anxiété, le conditionnement, l’apprentissage personnel et auprès des pairs, la mémorisation (expériences antérieures positives ou négatives avec le traitement).

L’attente positive vis-à-vis du traitement

L’espoir d’amélioration, de guérison demeure une composante majeure de la réponse au placebo(2). Les reportages TV, les médias, les réseaux sociaux vont renforcer la crédibilité d’un traitement.

La causalité donnée au trouble

Sonia, 8 ans, a déjà consulté plusieurs médecins pour des céphalées. Sa maman nous indique qu’aucun diagnostic n’a été donné. Par contre, après la consultation chez l’ostéopathe, la fréquence des céphalées a diminué de 75 % pendant 4 mois. La maman décrit très bien son soulagement et celui de sa fille quand le praticien lui a affirmé que l’origine des céphalées était liée à un chevauchement des os du crâne. Le même type d’amélioration temporaire (« enfin, on a trouvé la cause ») peut s’observer après la découverte d’un sinus bouché qui a fait porter indûment le diagnostic de « crise de sinusite » ou après la correction d’un trouble visuel minime(26).

Le stress, notamment scolaire, est très présent dans la migraine, la pression familiale y est souvent associée. Pour un certain nombre de parents, le diagnostic « d‘intolérance au gluten », « d’allergie au chocolat » est beaucoup plus acceptable que le questionnement sur cette pression de la famille.

L’effet Hawthorne

Pour le patient, savoir qu’on est l’objet d’une étude scientifique peut en influencer les résultats(1) : il est valorisé d’être inclus dans un essai clinique, bénéficie de plusieurs consultations et imagine souvent recevoir le traitement actif, etc.

Les études pédiatriques

Les réponses au placebo apparaissent plus importantes chez l’enfant(27), en particulier dans les études concernant la douleur(28,29), ainsi que les troubles psychiatriques(30) (troubles obsessionnels : 31 % ; troubles anxieux : 39,6 % ; dépression sévère : 49,6 %). La suggestibilité de l’enfant apparaît plus grande que chez l’adulte, les jeunes enfants apparaissent plus suggestibles que les enfants plus âgés(31,32). Le rôle de la famille peut être important (« placebo par procuration »(33)) soit en incitant fortement le médecin à prescrire un médicament qui ne lui paraît pas utile, soit en percevant des améliorations qui ne sont pas objectivées par des échelles comportementales

Dans les douleurs abdominales fonctionnelles(35), les résultats de 21 essais randomisés contrôlés ont montré une franche amélioration avec le placebo chez 41 % des sujets.

La migraine de l’enfant

En 2016 paraissait dans le prestigieux New England Journal of Medicine(36), un essai randomisé contrôlé, portant sur le traitement de fond de la migraine de l’enfant : 328 enfants et adolescents(8-17 ans) ont reçu chaque jour soit de l’amitriptyline (Laroxyl®), soit du topiramate (Epitomax®), soit un placebo sur une période de 4 mois. La réduction d’au moins 50 % du nombre de jours avec céphalée a été obtenue chez 52 % du groupe amitriptyline, 55 % du groupe topiramate et 61 % du groupe placebo. Aucune différence n’a été retrouvée pour les autres critères de jugement.

Seuls les effets indésirables étaient plus élevés chez les patients recevant un produit actif. Dans une étude multicentrique randomisée chez 839 enfants et adolescents migraineux, âgés de 6 à 17 ans, 50 % des patients ont été soulagés significativement (« pas de douleur ») 2 heures après la prise d’un placebo en traitement de crise(37).
Nous voyons régulièrement dans nos consultations des enfants, des adolescents dont les céphalées, les crise de migraine ne répondent pas à l’ibuprofène et pourtant nous leur en prescrivons de nouveau qui
s’avère secondairement efficace.

L’explication réside dans le fait que lors de notre consultation d’au moins 60 minutes, nous avons passé beaucoup de temps à comprendre la nature des céphalées, les facteurs déclenchants mais aussi à explorer les soucis (familiaux, scolaires, relations sociales, etc.) que l’enfant connaît. Nous avons expliqué que les médicaments sont réservés aux crises de migraine et non aux autres maux de tête (céphalées de tension) qui ne répondent pas aux médicaments.

Nous avons également repris les dernières recommandations de la HAS pour rappeler l’efficacité et la sécurité de l’ibuprofène et aussi désamorcer les peurs en grande partie infondées sur l’utilisation de ce produit(38).

Placebo honnête dans les études « placebo ouvert »

Le fait de donner ouvertement au patient un placebo en lui expliquant les bénéfices attendus permet d’induire un bénéfice clinique significatif. Cette pratique est maintenant utilisée dans les études de type « placebo ouvert ».

Quatre-vingt-dix-sept patients lombalgiques évoluant depuis plus de 3 mois(39) sont dans le groupe 1 « placebo honnête ».

Ces derniers sont informés qu’ils testent des comprimés de placebo pendant 3 semaines, puis ensuite les traitements habituels.

Le groupe 2 reçoit les traitements habituels, puis le placebo honnête. Au final, les scores de douleur et d’incapacité ont baissé significativement pour les patients du groupe 1. Par contre, les scores du groupe 2 n’ont pas baissé avec les soins habituels, mais ils ont baissé dans un second temps avec le placebo honnête.

Ces données suggèrent qu’ajouter un placebo permettrait d’augmenter de 30 % l’effet du traitement « verum ». Le côlon irritable(40), la rhinite allergique( 41), la tolérance à la douleur chez des volontaires sains(42) ont pu également montrer les bénéfices d’un placebo « honnête ».

Changer de perspective

Les professionnels et le public ont une représentation négative de l’effet placebo. Réduire l’homéopathie à un placebo, cela revient à dire : « homéopathie = tromperie ». Mais présenter l’homéopathie comme un outil puissant permettant entre autres de mobiliser des neuromédiateurs bénéfiques au patient, change radicalement la perspective.

Aux États-Unis, les réponses au placebo (dans les études sur les douleurs neuropathiques) apparaissent plus importantes que dans les autres pays. Cette plus grande « sensibilité » serait liée à une meilleure acceptation au sein du grand public(43). Cette représentation positive semble nettement plus marquée aux États-Unis, alors que les pays
européens, notamment l’Allemagne, en gardent une représentation très négative. Une enquête auprès de 1 000 parents américains sur l’utilisation du placebo(44) chez l’enfant (pour les essais cliniques et la pratique médicale courante) a montré une opinion majoritairement très favorable à cette option thérapeutique, notamment pour la
douleur, l’anxiété et les troubles de l’humeur.

Changer nos pratiques

À partir du moment où la réalité et l’efficacité de l’effet placebo sont admises, le débat apparaît beaucoup plus simple et des perspectives nouvelles s’ouvrent.

Dans le British Medical Journal, 60 mesures ont été listées pour cultiver l’effet placebo ou limiter l’effet nocebo dans le traitement de la douleur non cancéreuse(15).

La qualité relationnelle avec les patients et les familles y occupe une place majeure. Plusieurs améliorations sont proposées : favoriser des études avec placebo ouvert, décrire les effets indésirables avec sobriété (« le verre est à moitié plein »)(17), valoriser les effets positifs des traitements, etc.

Au total

L’acquisition de ces nouvelles connaissances enrichit considérablement notre compréhension des relations corps/esprit.

Admettre que pour le patient comme pour le médecin, le « mental », les croyances, les émotions puissent faire aussi bien, voire mieux qu’un médicament actif reste compliqué pour beaucoup car cela questionne en profondeur les fondements culturels de nos pratiques.

Sachant qu’il est toujours plus facile d’apprendre que de désapprendre, cela implique de trouver des moyens originaux de modifier nos représentations et de mieux diffuser ces connaissances.

Lien d’intérêts
L’auteur déclare ne pas avoir de lien d’intérêt en rapport avec cet article.

Références
1.Benedetti F, Carlino E, Piedimonte A.Increasing uncertainty in CNS clinical trials: the role of placebo, nocebo, andHawthorne effects. Lancet Neurol 2016 ;15(7) : 736-47. 2.Finniss DG et al.Biological, clinical,and ethical advances of placebo effects.Lancet2010 ; 375(9715) : 686-95.
3.Kaptchuk TJ, Miller FG. Placebo Ef-fects in Medicine. N Engl J Med 2015 ;373(1) : 8-9.
4.Wechsler ME et al.Active albuterol orplacebo, sham acupuncture, or no inter-vention in asthma. N Engl J Med2011 ;365(2) : 119-26.
5.Diederich NJ, Goetz CG. The placebotreatments in neurosciences: New in-sights from clinical and neuroimaging studies. Neurology 2008 ; 71(9) : 677-84.6.Wells RE, Kaptchuk TJ. To tell thetruth, the whole truth, may do patientsharm: the problem of the nocebo effectfor informed consent.Am J Bioeth2012 ;12(3) : 22-9.
7.Varelmann D et al.Nocebo-inducedhyperalgesia during local anesthetic in-jection.Anesth Analg2010 ; 110(3) :868-70.
8.Benedetti F et al.Conscious expecta-tion and unconscious conditioning inanalgesic, motor, and hormonalplacebo/ nocebo responses.J Neurosci2003 ; 23(10) : 4315-23.
9.Benedetti F, Frisaldi E, Shaibani A.Placebo effects: the need for a new per-spective and conceptualization.Expertreview of clinical pharmacology2018 : 1-2.
10.Petrovic P et al.Placebo and opioidanalgesia- imaging a shared neuronalnetwork.Science 2002 ; 295(5560) :1737-40.
11.Benedetti F et al.Nonopioidplacebo analgesia is mediated by CB1cannabinoid receptors. Nat med 2011 ;17(10) : 1228-30.
12.de la Fuente-Fernandez R et al.Ex-pectation and dopamine release: mech-anism of the placebo effect in Parkinson’sdisease. Science2001 ; 293(5532) :1164-6.
13.Carlino E, Piedimonte A, BenedettiF. Nature of the placebo and nocebo ef-fect in relation to functional neurologicdisorders. Handbook of clinical neurology2016 ; 139 : 597-606. 14.Keltner JR et al. Isolating the modu-latory effect of expectation on paintransmission: a functional magnetic res-onance imaging study. J Neurosci2006 ;26(16) : 4437-43.
15.Bishop FL et al. What techniquesmight be used to harness placebo ef-fects in non-malignant pain? A literaturereview and survey to develop a taxon-omy.BMJ open2017 ; 7(6) : e015516.
16.Petrilli CM et al. Understanding pa-tient preference for physician attire: across-sectional observational study of 10academic medical centres in the USA.BMJ open2018 ; 8(5) : e021239.
17.Evers AWM et al.Implications ofPlacebo and Nocebo Effects for ClinicalPractice: Expert Consensus. PsychotherPsychosom2018 : 1-7.18.Benedetti F, Barbiani D, CameroneE. Critical Life Functions: Can PlaceboReplace Oxygen? Int Rev Neurobiol 2018 ;138 : 201-18.
19.Amanzio M et al.Response variabil-ity to analgesics: a role for non-specificactivation of endogenous opioids. Pain2001 ; 90(3) : 205-15.
20.Bostick NAet al., American MedicalAssociation Council on Ethical and Judi-cial Affairs. Placebo use in clinical prac-tice: report of the American MedicalAssociation Council on Ethical and Judi-cial Affairs. J Clin Ethics 2008 ; 19(1) :58-61.
21.Sherman R, Hickner J. Placebos: cur-rent clinical realities.J Clin Ethics2008 ;19(1) : 62-5.
22.Nitzan U, Lichtenberg P. Question-naire survey on use of placebo.BMJ2004 ; 329(7472) : 944-6.
23.Howick J et al. Placebo use in theUnited kingdom: results from a nationalsurvey of primary care practitioners.PloS one2013 ; 8(3) : e58247.
24.Tilburt JC et al.Prescribing «placebotreatments»: results of national survey ofUS internists and rheumatologists. BMJ2008 ; 337 : a1938.
25.Benedetti F et al.Pain as a reward:changing the meaning of pain fromnegative to positive co-activates opioidand cannabinoid systems. Pain2013 ;154(3) : 361-7.26.Annequin D. Migraine in childhood.Rev Neurol(Paris) 2005 ; 161(6-7) : 687-8. 27.Weimer K et al. Placebo effects inchildren: a review. Pediatric research2013 ; 74(1) : 96-102. 28.Simmons K et al.Pain and placeboin pediatrics: a comprehensive review oflaboratory and clinical findings. Pain2014 ; 155(11) : 2229-35.
29.Wrobel N et al.Are Children theBetter Placebo Analgesia Responders?An Experimental Approach. J Pain2015 ;16(10) : 1005-11.
30.Cohen D et al.Predictors of placeboresponse in randomized controlled trialsof psychotropic drugs for children andadolescents with internalizing disorders. J Child Adolesc Psychopharmacol 2010 ;20(1) : 39-47.
31.Nicolas S et al. Natural suggestibil-ity in children. Consciousness and Cogni-tion. Conssciousness and Cognition : An International Journal2011 ; 20(2) :394-8.
32.Ceci SJ, Huffman MC. How sug-gestible are preschool children? Cogni-tive and social factors. J Am Acad ChildAdolesc Psychiatry1997 ; 36(7) : 948-58.
33.Grelotti DJ, Kaptchuk TJ. Placebo byproxy. BMJ2011 ; 343 : d4345. 34.Krummenacher P et al. Expectancy-Induced Placebo Analgesia in Childrenand the Role of Magical Thinking. J Pain2014 ; 15(12) : 1282-93.
35.Hoekman DR et al.The Placebo Re-sponse in Pediatric Abdominal Pain-Re-lated Functional GastrointestinalDisorders: A Systematic Review andMeta-Analysis. J Pediatr2017 ; 182 :155-63 e7.
36.Powers SW et al.Trial of Amitripty-line, Topiramate, and Placebo for Pedi-atric Migraine. N Engl J Med 2017 ;376(2) : 115-24.
37.Ho TW et al.Efficacy and tolerabilityof rizatriptan in pediatric migraineurs:results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial using a novel adaptive enrichment design. Cephalalgia2012 ; 32(10) : 750-65.
38.Haute Autorité de santé. Prise encharge médicamenteuse de la douleurchez l’enfant : alternatives à la codéine.2016.
39.Carvalho C et al. Open-labelplacebo treatment in chronic low backpain: a randomized controlled trial. Pain2016 ; 157(12) : 2766-72.
40.Kaptchuk TJ et al.Placebos withoutdeception: a randomized controlled trialin irritable bowel syndrome. PloS one2010 ; 5(12) : e15591.
41.Schaefer M, Sahin T, Berstecher B.Why do open-label placebos work? Arandomized controlled trial of an open-label placebo induction with and with-out extended information about theplacebo effect in allergic rhinitis. PloSone2018 ; 13(3) : e0192758.
42.Locher Cet al.Is the rationale moreimportant than deception? A random-ized controlled trial of open-labelplacebo analgesia. Pain2017 ; 158(12) :2320-8.
43.Bennett GJ. Does the word«placebo» evoke a placebo response?Pain2018. Epub 2018/05/22.
44.Faria V et al. Parental AttitudesAbout Placebo Use in Children.J Pediatr2017 ; 181 : 272-8.e10.

Copyright Copyright © Len medical, Pédiatrie pratique, janvier 2019

Réagir

Vos réactions (1)

  • Quelques compléments

    Le 07 mars 2019

    Cette excellente contribution n'aborde pas des sujets de réflexion peut-être plus marginaux mais qui mériteraient des développements.

    1. Un leurre médicamenteux (abusivement dénommé "placebo") n'est qu'un des moyens susceptibles d'obtenir un effet placebo

    2. Un leurre médicamenteux est d'activité proportionnelle à certaines caractéristiques, dont son prix, sa présentation, son remboursement, sa modalité de prise...

    3. Un leurre médicamenteux peut, selon les circonstances, se révéler plus actif, aussi actif, ou moins actif, quand il est honnêtement décrit comme tel.

    4. En effet pour certains patients l'effet placebo sert de support conscient d'autohypnose ; ils veulent un outil, même explicitement inerte.

    5. Pour certains patients au contraire l'effet placebo répond à une demande très explicite d'être trompés ; ont-ils le droit de ne pas savoir que le produit qu'ils prennent est inerte ?
    Globalement, savoir stratifier les patients face à l'effet placebo est un art délicat. On aimerait disposer de tests utilisables en pratique pour faire le meilleur usage de cette indispensable thérapeutique.

    Dr Pierre Rimbaud

Réagir à cet article