Stimulations innovantes : pouvons-nous stimuler autrement ?

S. ALVAREZ
Centre AMP – Clinique de la Muette, Eylau-UNILABS, Paris

Depuis 2010, date de leur autorisation en France, les techniques de vitrification d’embryon et d’ovocyte participent à changer les modalités de stimulation et notamment à diminuer les complications grâce à la vitrification de tous les embryons permettant de réaliser un transfert décalé (segmentation et/ou freeze all pour les Anglo-Saxons).

La vitrification d’embryon et le transfert décalé participeraient aussi à une amélioration du taux cumulatif de grossesses lors d’un cycle naturel et/ou THM ; une amélioration de l’évolution des grossesses lors des cycles de décongélation en cycle spontané a été publiée laquelle concerne le poids de naissance et une diminution des complications vasculaires.

Enfin, une diminution du taux de grossesses multiples a été constatée avec la diminution du nombre d’embryons transférés et les bons résultats de la décongélation embryonnaire liés à l’apport de la vitrification (tableau 1).


Nouvelles stratégies de stimulation ovarienne

Les progrès de la biologie nous permettent de stimuler autrement et d’avoir recours à des techniques de congélation d’embryon et/ou d’ovocyte. Dans ce contexte, de nouvelles possibilités de stimulation ovarienne seront offertes :

– utilisation de la progestérone ;
– stimulation à partir de la phase lutéale ;
– double stimulation (Duo Stim) ;
– apport des FSH long acting.

Utilisation de la progestérone

Les travaux de Heikinheimo et coll. (1996) (figure 1) ont montré la réversibilité du blocage de LH par un progestatif. Il serait donc possible d’utiliser cet effet pour bloquer le pic de LH au cours des cycles stimulés.



Par ailleurs, l’utilisation de la progestérone pendant 38 jours chez le chat(1) augmenterait la sensibilité aux gonadotrophines : d’où une application potentielle pour diminuer la consommation des gonadotrophines et participer à améliorer la réponse ovarienne chez les mauvaises répondeuses.

L’équipe de Kuang a publié en 2015(2) l’utilisation de l’acétate de médroxyprogestérone (MPA) à partir du 3e jour du cycle en association aux gonadotrophines comparativement à un protocole antagoniste classique ; un double déclenchement dans le groupe MPA et une congélation de tous les embryons ont été réalisés. Dans le groupe MPA, la durée de stimulation était un peu plus longue et le nombre d’ovocytes et d’embryons a été supérieur. La même équipe a aussi proposé d’utiliser ce procédé chez les mauvaises répondeuses (Congrès ESHRE 2016)(3). Ainsi, une augmentation du nombre d’ovocytes a été mise en évidence chez ces patientes ; néanmoins, la série étant courte, une confirmation chez un plus grand nombre des patientes serait nécessaire.

En 2016(4) Wang et coll. ont comparé chez des patientes OPK progestérone et gonadotrophines versus stimulation classique. Les résultats ont été comparables dans les deux groupes, mais la consommation de gonadotrophines était supérieure dans le groupe progestérone. En 2015(5), Zhu et coll. ont évalué l’utilisation de 200 mg de progestérone micronisée en association aux gonadotrophines : la durée de la stimulation était plus longue, le nombre d’ovocytes n’était pas différent comparativement aux protocoles classiques ; une augmentation de taux d’embryons a été observée dans le groupe progestérone.

Ces études préliminaires nécessitent confirmation par des séries plus importantes. On peut conclure qu’il est possible de recourir à la progestérone pendant la stimulation ovarienne afin de bloquer le pic de LH, pour remplacer les injections quotidiennes d’antagonistes et/ou l’utilisation d’un agoniste.

Stimulation ovarienne pendant la phase lutéale

La stimulation ovarienne en phase lutéale a été utilisée dans des conditions d’urgence oncologique pour permettre la congélation d’ovocytes en vue de préservation ovarienne. L’étude européenne dirigée par Bundgeen(6) a montré que la stimulation débutée en phase lutéale permet d’obtenir le même nombre d’ovocytes et d’embryons ; la consommation d’unités des gonadotrophines était supérieure dans le groupe dont la stimulation est commencée en phase lutéale, mais le nombre d’unités des gonadotrophines était supérieur dès le départ dans ce même groupe. Dans un protocole de don d’ovocytes avec vitrification d’ovocytes, F. Martinez en 2014(7) a montré qu’il n’existe pas de différence en termes de durée de stimulation, nombre d’ovocytes et taux d’implantation chez les receveuses. Il est donc tout à fait possible de commencer la stimulation ovarienne en phase lutéale et de congeler les ovocytes pour un transfert lors d’un cycle ultérieur. L’étude de Wang en 2016(8) montre qu’en stimulant en phase lutéale, le pic de LH est absent, ce qui rend inutile le recours aux antagonistes ou aux antagonistes. Pour Blockeel(9) il n’est pas nécessaire d’utiliser la technique de stimulation en phase lutéale chez les patientes ayant une bonne réserve ovarienne, malgré son efficacité ; une diminution des coûts liée à l’absence de blocage ovarien reste à démontrer.

Duo STIM : intérêt de la double stimulation dans le même cycle

Le principe de la double stimulation repose sur la notion que la première stimulation sensibiliserait l’ovaire à la deuxième stimulation (débutée en phase lutéale après la première ponction d’ovocytes), en accord avec la notion que le recrutement folliculaire commence en fin de phase lutéale (Barad 2014). Le protocole de Shanghai développé par Wang a été utilisé chez les patientes mauvaises répondeuses afin d’augmenter le nombre d’ovocytes, les embryons étant congelés suite à la première ponction ; une nouvelle stimulation a été débutée le soir de la ponction. Le taux de grossesses était supérieur dans le groupe des mauvaises répondeuses bénéficiant d’une double stimulation ; néanmoins, la série était trop restreinte pour pouvoir conclure. La double stimulation peut être utilisée comme alternative chez les patientes à mauvaise réponse ovarienne. L’équipe italienne d’Ubaldi(10) a également montré une légère supériorité dans le groupe à double stimulation, mais la série est courte et l’équipe a eu recours à une technique de Preimplantation Genetic Diagnosis (PGS) pour éliminer les aneuploïdies embryonnaires. Notre expérience en double stimulation sur une courte série (figure 2) montre une amélioration dans le nombre d’ovocytes en deuxième stimulation, lors d’un protocole associant une FSH longue durée (Elonva® 150) en première stimulation ; ces résultats devront être confirmés lors d’une série plus importante.



Place des FSH retard en stimulation ovarienne

Les molécules FSH retard sont utilisées depuis plus de 7 ans, avec des résultats de plus en plus rassurants concernant le risque d’hyperstimulation comparativement aux FSH quotidiennes. Leur bénéfice serait de diminuer le nombre d’injections quotidiennes, d’améliorer la qualité de vie des patientes et peut-être de diminuer le coût des stimulations ovariennes (ce qui n’a pas été démontré). La dose à utiliser dépend du poids de la patiente :

– chez les patientes normo-répondeuses (Elonva® 100 et 150) ;

– chez les patientes mauvaises répondeuses et après 35 ans, la dose unique de 150 à J2 ou J3 est recommandée en dehors des patientes OPK (tableau 2). Nous avons débuté ce protocole chez des patientes présentant une mauvaise réponse ovarienne selon les critères de Bologne (tableau 3); aujourd’hui, les indications sont élargies aux patientes à réserve ovarienne normale. Chez les patientes mauvaises répondeuses, à mauvais pronostic, notre série montre un bénéfice. De nouvelles gonadotrophines sont à l’étude (action retard de 10 jours(8)), ainsi que des antagonistes oraux (Elagolix) pour l’instant utilisés dans les cas d’endométrioses pelviennes.




En conclusion

• De nouvelles possibilités s’ouvrent en stimulation ovarienne : la stimulation en phase lutéale permettrait de synchroniser la cohorte, peut-être d’accroître la réponse ovarienne (intérêt chez les mauvaises répondeuses ?) et d’éviter le blocage au moyen des antagonistes et/ou des agonistes de la LHRH, participant à une amélioration de la qualité de vie des patientes. Dans ces cas, la congélation embryonnaire serait nécessaire.

• L’utilisation de la progestérone pendant la stimulation permettrait également de faire des transferts décalés, de diminuer les coûts (absence des antagonistes et agonistes), de diminuer les risques d’hyperstimulation ovarienne et peut-être d’améliorer les taux d’implantation lors d’un cycle non stimulé.

• Les FSH retard ont un intérêt chez les patientes à réserve ovarienne normale et chez les mauvaises répondeuses, permettant de diminuer le nombre d’injections au cours des stimulations ovariennes. Elles constituent une alternative aux stimulations classiques.

• De nouvelles propositions sont possibles chez les patientes à mauvais pronostic dans les cas de réponses ovariennes insuffisantes : FSH long acting, double stimulation, début de stimulation en phase lutéale, afin d’améliorer leur pronostic et d’éviter pour certaines d’entre elles le recours à un don d’ovule constituant une alternative thérapeutique.

Références

1. Stewart RA, Pelican KM, Crosier AE et al.Oral progestin priming increases ovarian sensitivity to gonadotropin stimulation and improves luteal function in the cat. Biol Reprod2012 ; 87 : 137.
2. Kuang Y, Chen Q, Fu Y et al.Medroxyprogesterone acetate is an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril2015 ; 104 : 62-70.
3. Kuang Y, Chen Q, Hong Q et al. Double stimulations during the follicular and luteal phases of poor responders in IVF/ICSI programmes (Shanghai protocol). Reprod Biomed Online2014 ; 29 : 684-91.
4. Wang N, Wang Y, Chen Q et al.Lutealphase ovarian stimulation vs conventional ovarian stimulation in patients with normal ovarian reserve treated for IVF: a large retrospective cohort study. Clin Endocrinol2016a ; 84 : 720-8.
5. Zhu X, Zhang X, Fu Y. Utrogestan as an effective oral alternative for preventing premature luteinizing hormone surges in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. Medicine(Baltimore) 2015 ; 94 : e909.
6. Buendgen NK, Schultze-Mosgau A, Cordes T, Diedrich K, Griesinger G. Initiation of ovarian stimulation independent of the menstrual cycle: a case-control study. Arch Gynecol Obstet2013 ; 288 : 901-4.
7. Martínez F, Clua E, Devesa M et al. Comparison of starting ovarian stimulation on day 2 versus day 15 of the menstrual cycle in the same oocyte donor and pregnancy rates among the corresponding recipients of vitrified oocytes. Fertil Steril2014 ; 102 : 1307-131.
8. Wang Y, Chen Q, Wang N, Chen H, Lyu Q, Kuang Y. Controlled ovarian stimulation using medroxyprogesterone acetate and hMG in patients with polycystic ovary syndrome treated for IVF: a double-blind randomized crossover clinical trial. Medicine(Baltimore) 2016b ; 95 : e2939.
9. Blockeel C, Drakopoulos P, SantosRibeiro S, Polyzos NP, Tournaye H. A fresh look at the freeze-all protocol: a SWOT analysis. Hum Reprod2016 ; 31 : 491-97.
10. Ubaldi FM, Capalbo A, Vaiarelli A et al. Follicular versus luteal phase ovarian stimulation during the same menstrual cycle (DuoStim) in a reduced ovarian reserve population results in a similar euploid blastocyst formation rate: new insight in ovarian reserve exploitation. Fertil Steril2016 ; 105 : 1488-95.
11. Baerwald AR, Adams GP, Pierson RA. A new model for ovarian follicular development during the human menstrual cycle. Fertil Steril2003a ; 80 : 116-22. 12.Massin N. Human Reproduction Update, pp. 1-10, 2017.

Copyright © Len medical, Gynécologie Obstétrique Pratique, octobre 2017

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