L’affaire Levothyrox va-t-elle faire trembler les génériques ?

Paris, le samedi 16 septembre 2017 – Nous l’avons évoqué cette semaine, les discussions autour des effets secondaires associés à la nouvelle formule du Levothyrox se sont plus récemment concentrées sur la question du caractère suffisant d'une étude de bioéquivalence pour préjuger de la tolérance dans la vie réelle d'un médicament, notamment dans le cas d'un traitement à marge thérapeutique étroite, comme la thyroxine.

Ne pas hurler avec les loups, mais dire ce qui est faux

Les questions concernant la bioéquivalence ont déjà agité les blogueurs au plus fort du mouvement de défiance vis-à-vis des médicaments génériques. Le cardiologue Jean-Marie Vailloud a d'ailleurs récemment réédité une note qu'il avait publiée sur le sujet en 2010. Si les médecins blogueurs s’efforcent le plus souvent ne pas ajouter leurs voix à celles qui soupçonnent régulièrement une manipulation dans les messages rassurants des autorités, notamment vis-à-vis des génériques, concernant les affirmations relatives à la significativité des résultats des études de bioéquivalence, le docteur Dominique Dupagne, sur son blog, considère comme inexactes les assertions de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM).

Etudes introuvables au générique

D’abord, Dominique Dupagne s’est étonné d’une importante lacune : les études de bioéquivalence régulièrement évoquées concernant le Levothyrox n’ont jamais été publiées par l’ANSM qui s’est par ailleurs toujours montrée très sibylline quant à leur référence. « Lorsque je me suis penché sur ce dossier pour ma chronique scientifique sur France-Inter, j’ai cherché sans succès les références des études de bioéquivalence du nouveau LEVOTHYROX sur le site de l’ANSM, sur celui du laboratoire Merck, et dans la lettre que j’ai reçue en mars à ce sujet comme tous mes confrères. Cette absence est en soi une anomalie, s’agissant de la source d’information principale concernant la santé de 3 millions de Français. J’ai contacté l’ANSM, et après relance, son service de presse m’a envoyé un mail pour solliciter un entretien téléphonique avant d’accéder à ma demande... C’est finalement la présidente de l’association de patients Vivre sans Thyroïde, Beate Bartes, qui m’en a fourni les références ! Il s’agit pourtant d’une publication accessible à tous bien que payante. Cette rétention d’information par l’ANSM est inacceptable », réprouve le praticien.

Les patients ne sont pas des moyennes

Outre ce défaut de communication, Dominique Dupagne relève que les résultats de l’étude sont plus complexes qu’on ne pourrait l’affirmer en première intention. « Les résultats principaux sont les suivants : l’absorption moyenne ne diffère que de 0,7% entre les deux formules, avec un intervalle de confiance à 95% allant de - 4,4 à +3,2%. Ce résultat est parfaitement conforme aux exigences de l’ANSM qui demandait un résultat compris entre -10% et +10% au maximum », confirme tout d’abord le médecin blogueur. Néanmoins, ces données pourraient être insuffisantes pour présager de la tolérance du médicament. « Je pensais pouvoir interpréter les résultats mentionnés dans le résumé de la façon suivante : "chez 95% des patients, la différence d’absorption entre les deux formules est comprise entre - 4,4 et + 3,2%". Il n’en est rien ! La bonne interprétation est plutôt : la moyenne de l’absorption du nouveau LEVOTHYROX chez 200 sujets dans le cadre de cette expérience ne diffère que de 0,7% d’avec l’ancien médicament. (…) Bien, bien, mais ce n’est pas cela qui nous intéresse. Nous voulons savoir ce qui peut se passer pour un sujet donné lorsqu’il passe de l’ancienne formule à la nouvelle, et non ce qui se passe "en moyenne". La moyenne est une chose, mais chaque individu est unique » insiste le praticien. Pour avoir une meilleure perception des variations individuelles, il pourrait être utile de disposer d’informations sur la « dispersion autour de la moyenne de 0,7 % ». Cependant, cette donnée est absente de l’étude, comme dans la majorité des études de bioéquivalence. Pourtant, concernant un médicament à marge thérapeutique étroite, destiné à des patients dont certains ont connu des difficultés importantes de stabilisation, cette précision n’aurait probablement pas été inutile.

Demi-vie et volontaires sains

Par ailleurs, Dominique Dupagne signale que « L’Agence du médicament a sous-estimé un autre problème (…). Pour quantifier la vitesse d’élimination d’un médicament, on calcule sa demi-vie, c’est à dire le temps nécessaire pour que son taux sanguin soit divisé par deux. La demi-vie des médicaments se compte habituellement en heures. Celle de la lévothyroxine est d’une semaine ! Cela signifie que deux semaines après avoir pris ce médicament, il en reste encore un quart dans le sang, et encore un huitième trois semaines après. Plus le taux sanguin de levothyroxine est élevé, plus la quantité d’hormone détruite chaque jour est importante. Au contraire, si le taux sanguin est bas, son élimination ralentit. Ainsi, après quelques semaines, un équilibre se crée entre les apports quotidiens et l’élimination du médicament. Les pharmacologues considèrent qu’il faut 5 demi-vies pour arriver à un équilibre, soit 5 semaines pour la levothyroxine contenue dans le LEVOTHYROX. Vous comprenez qu’il est donc illusoire de prétendre estimer l’état d’équilibre après 5 semaines de traitement à partir d’une prise unique et d’un suivi sur 72 heures, surtout lorsque l’on teste le médicament sur des volontaires indemnes de toute maladie thyroïdienne », signale-t-il.

Impréparation de l’ANSM

L’ensemble de ces observations ne peut que conforter le sentiment de Dominique Dupagne, partagé par de nombreux autres observateurs : le passage d’une formule à l’autre n’a pas été l’objet d’une préparation assez rigoureuse. « Le qualificatif de "bioéquivalence parfaite" martelé par les médecins et les autorités n’est vrai qu’en moyenne et, jusqu’à preuve du contraire, ne l’est pas pour un individu donné. Je me demande si l’ANSM a vraiment pris en compte cette dimension individuelle, qui laisse suspecter que pour ce médicament "sensible", de nombreux utilisateurs pourraient voir l’absorption du nouveau LEVOTHYROX varier de plus de 20% (…). En l’état actuel de la science, la bioéquivalence entre l’ancien et le nouveau LEVOTHYROX est mal connue, et beaucoup des plaintes des patients peuvent parfaitement s’expliquer par des variations d’effet importantes lors du passage de l’ancien au nouveau médicament », insiste-t-il.

Mieux écouter les patients

Ces explications éloignent d’une hypothèse associant principalement l’affaire Levothyrox à un effet nocebo, voire à un dérivé de l’effet nocebo : la contagion médiatique. Compte tenu de ces pistes d’explication, certains jugent avec une très grande sévérité la façon dont les plaintes des patients ont été originellement traitées. « Non madame la ministre, ce n’est pas une crise liée à un défaut d’information, c’est une crise liée à la survenue d’effets secondaires après la prise d’un médicament » assène ainsi le médecin auteur du blog Hippocrate et Pindare, très critique envers les premières déclarations d’Agnès Buzyn sur le dossier. D’une manière générale, le praticien paraît regretter que la voix des patients n’ait pas été suffisamment écoutée. « La ministre a entendu, mais pas écouté. Les patients expriment leurs souffrances. Ils expriment ce qu’ils vivent au quotidien et disent aussi ce qu’ils "croient". Et là-dessus, beaucoup les critiquent car ils "exagèrent" et disent des choses fausses. Évidemment ils disent des choses fausses, ils n’ont pas de formation médicale. Ils peuvent donc se tromper dans l’interprétation du pourquoi ils souffrent. Est-ce une raison pour s’indigner de ce qu’ils rapportent? Car ils souffrent. Dans ce qu’ils lisent, ils peuvent croire que leur souffrance est niée. Comme dans le discours des autorités sanitaires, de certains médecins et de la ministre de la santé » relève Hippocrate et Pindare.

Il faut dire en effet que le battage médiatique autour de l’affaire Levothyrox, battage qui a fait la part belle aux théories du complot et au sensationalisme et sur lequel revient longuement et non sans un certain humour le médecin auteur du blog de Michaël, a pu éloigner des véritables questions soulevées, qui pourraient demain aller jusqu’à concerner la recevabilité des études de bioéquivalence pour évaluer certains médicaments génériques. Affaire à suivre.

Pour aller plus loin vous pouvez lire et relire les blogs de
Jean-Marie Vailloud : https://grangeblanche.com/2017/08/24/la-bioequivalence-en-pratique-rediffusion/
Dominique Dupagne : http://www.atoute.org/n/article359.html
Hippocrate et Pindare : http://hippocrate-et-pindare.fr/2017/09/09/levothyrox-ce-que-nous-dit-la-ministre-de-la-sante/ et http://hippocrate-et-pindare.fr/2017/09/14/affaire-levothyrox-suite-de-mes-reflexions/
Le blog de Michaël : http://www.mimiryudo.com/blog/2017/09/levothyrox-et-la-loi-des-dramas/

Aurélie Haroche

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Vos réactions (3)

  • Bioequivalence "moyenne"

    Le 16 septembre 2017

    Dominique Dupagne dit que la bioéquivalence n'est avérée qu'en moyenne et non individuellement. Il faut quand même rappeler que ces études de bioéquivalence sont des études réalisées selon un plan dit en "crossover" c'est à dire que chaque sujet dans l'étude reçoit le produit à tester et le produit référence. Il s'agit donc bien d'évaluations individuelles dans lesquelles chaque sujet est son propre controle. Ensuite on analyse statistiquement les différences entre produit test et référence pour CHAQUE sujet. On obtient ensuite une moyenne des différences individuelles et l'intervalle de confiance correspondant. Il y a quelques années la FDA a proposé pour des produits à faible marge thérapeutique des études dites "répliquées" dans lesquelles chaque sujet recevrait 2 fois le produit test et 2 fois la référence. Ce type d'étude permet de vérifier que la variabilité du produit test chez UN sujet est la même que celle du produit référence chez ce même sujet. C'est sûrement un plus mais avec la levothyroxine et sa demi-vie d'une semaine nécessitant plus d'un mois entre 2 administrations cela serait très compliqué à réaliser.

    Tout ceci étant dit on connait le nombre actuel d'effets indésirables avec le nouveau Levothyrox, qui est de l'ordre de 0.3% (9000 pour 3 millions de patients traités) mais qui connait ce nombre d'effets indésirables avec l'ancienne formule?

    Jean-Pierre Guichard

  • Adapter la posologie

    Le 16 septembre 2017

    N'est-t-il pas possible d'objectiver les sensations de dysthyroïdies ressenties par les patients par des contrôles de la TSH, la T3 et T4 L? Et d'adapter la posologie ?

    Dr Annie Faure

  • Découverte de l'eau tiède

    Le 16 septembre 2017

    Il se trouve que la T3 a été découverte et synthétisée par le professeur Jean Roche en 1952 qui était mon oncle. Il a étudié la transformation de la T4 en T3 et a montré qu'il fallait compter 4 semaines pour que la T4 soit totalement résorbée. J'invite le Dr Dominique Dupagne à rechercher les publications de cette époque. Il a donc parfaitement raison de signaler le ridicule de faire les mesures de TSH avant ce délai de 4 semaines !

    Le problème majeur est la totale incompétence de l'ANSM et de la commission des médicaments. Impossible de connaître le nom et la formation des membres de ces commissions. Secret d'Etat !

    Pour juger la compétence de la commission des médicaments, je vous invite à lire (assis) le billet de posologie du vaccin de la grippe.

    Dr Guy Roche, ancien interniste

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