Risque cardiovasculaire chez les femmes diabétiques : pourquoi un excès de risque ?

F. BONNET

Service endocrinologie-diabétologie et nutrition, Hôpital Sud, Rennes

Les maladies cardiovasculaires (CV) représentent la première cause de mortalité des femmes diabétiques, bien avant le cancer du sein, y compris après la ménopause. Les femmes diabétiques semblent avoir perdu la protection cardiovasculaire conférée classiquement par le sexe féminin et qui est observée dans la population générale : dans la population finlandaise non diabétique, l’incidence des événements CV majeurs est environ 6 fois plus importante chez les hommes que chez les femmes alors que, chez les femmes diabétiques du même pays, cette différence de risque entre les sexes est abolie(1). D’autres études de cohortes récentes ont confirmé que le risque relatif cardiovasculaire conféré par le diabète est plus élevé chez les femmes que chez les hommes(2).

Le risque cardiovasculaire des femmes diabétiques

Les complications cardiovasculaires chez les femmes diabétiques sont observées surtout après la ménopause(3). Les femmes diabétiques ménopausées ont ainsi un risque relatif multiplié par 3 de développer des événements cardiovasculaires par rapport aux femmes non diabétiques du même âge(4). Cette augmentation du risque relatif CV chez les femmes diabétiques est observée également au décours d’un infarctus du myocarde et dans l’année qui suit l’événement : les femmes diabétiques présentent une surmortalité multipliée par 4 par rapport aux hommes diabétiques après un infarctus(5).

Atteinte coronarienne

Les données d’une grande méta-analyse récente regroupant 64 cohortes observationnelles et près de 858 507 individus montrent que le diabète augmente nettement le risque incident d’événements coronariens dans la population générale avec une augmentation plus forte chez les femmes (RR : 2,82 ; IC 95%: 2,35-3,38) que chez les hommes par rapport aux sujets non diabétiques (RR : 2,16 ; IC : 1,82- 2,56) (6). L’augmentation du risque relatif pour les événements coronariens était de 44 % chez les femmes diabétiques par rapport aux hommes diabétiques (tableau).

Dans cette méta-analyse, il était noté une augmentation du risque relatif de mortalité d’origine coronarienne de 44 % chez les femmes diabétiques par rapport aux hommes diabétiques (tableau). L’ajustement pour les facteurs de risque cardio - vasculaire conventionnels n’avait qu’un impact modeste et atténuait le risque relatif coronarien lié au diabète de manière comparable chez les femmes et chez les hommes, suggérant que la prévalence des facteurs de risque cardio-métaboliques n’expliquait pas les disparités liées au sexe(6).

Risque d’AVC

Dans la population générale, la prévalence de l’AVC est supérieure chez les hommes que chez les femmes(7). De même, les hommes ont une incidence d’AVC plus élevée que les femmes, à l’exception de la tranche d’âge 35-44 ans ou après 85 ans(7). Des facteurs comme la grossesse et la prise de pilule estro-progestative pourraient contribuer au risque plus important des femmes entre 35 et 45 ans. Leur plus grande longévité pourrait aussi rendre compte du risque plus élevé d’AVC après 85 ans. Le diabète constitue un facteur de risque indépendant pour l’AVC, associé à une augmentation du risque relatif d’un facteur 2 à 3(8). Cette augmentation du risque cérébrovasculaire chez les femmes diabétiques concerne également les AVC fatals. Ainsi, dans l’étude UPKDS, les femmes diabétiques de type 2 avaient un risque deux fois supérieur à celui des hommes de présenter un AVC fatal(9). Ce pronostic plus défavorable de l’AVC chez les femmes diabétiques, par rapport aux hommes, avait été noté également dans l’étude MONICA(10). Enfin, une méta-analyse très récente confirme de manière indiscutable que le sur-risque d’AVC associé au diabète est plus marqué pour les femmes diabétiques que pour les hommes diabétiques(11). Les auteurs ont analysé les données de 64 études de cohortes incluant 777 385 individus.

Après ajustement pour les facteurs de risque conventionnels, le risque relatif d’AVC lié au diabète était de 2,28 (IC : 1,93- 2,69) pour les femmes et de 1,83 (IC : 1,60-2,08) pour les hommes avec un risque relatif d’AVC augmenté de 27 % chez les femmes diabétiques par rapport aux hommes diabétiques (tableau).

Cette différence dans le risque relatif d’AVC selon le sexe était retrouvée de manière constante dans différents sous-groupes prédéfinis (quels que soient l’origine géographique, le statut tabagique, l’âge, la méthode de diagnostic du diabète). De plus, la même disparité en défaveur des femmes était observée pour le risque relatif d’AVC fatal (tableau) (11). Ceci démontre donc de manière cohérente que les femmes diabétiques sont à plus haut risque d’AVC, fatal ou non fatal, que les hommes diabétiques. Il faut noter que les données concernaient surtout les AVC ischémiques, mais la même tendance avec un excès de risque relatif pour les femmes diabétiques était aussi retrouvée pour les AVC hémorragiques(11).

Quelles explications ?

Différences dans le profil de risque CV

La présence d’une intolérance au glucose ou d’un diabète de type 2 modifie fortement le profil de risque cardiovasculaire des femmes (figure). En effet, les femmes non diabétiques ont, dans la plupart des études épidémiologiques, des chiffres plus bas de pression artérielle, de glycémie, de LDL-C, de tour de taille, et sont considérées comme moins insulinorésistantes que les hommes d’âge comparable. En revanche, dès le stade de l’intolérance au glucose et en présence d’un diabète, le profil s’inverse et devient plus défavorable pour les femmes (figure) (12, 13). Plusieurs études ont rapporté que, lors du diagnostic du diabète de type 2, les femmes ont un IMC et une adiposité totale plus importante que les hommes d’âge comparable (13-15).

Dans l’essai UKPDS, les hommes avec un diabète de type 2 récemment diagnostiqué étaient significativement moins obèses que les femmes dans la même situation. Une étude récente britannique a ainsi montré que la présence d’un diabète a un impact négatif plus marqué pour les femmes que pour les hommes sur de nombreux paramètres cardio-vasculaires et métaboliques : tour de taille, IMC, index HOMA-IR, HDL-C, pression artérielle, tissue plasminogen activator (t-PA), factor VIII(13).

L’analyse individuelle de chaque facteur de risque montre que le contrôle tensionnel est plus mauvais chez les femmes diabétiques avec en moyenne des valeurs de pression systolique 3 à 4 mmHg plus élevées que chez des hommes diabétiques d’âge comparable (figure)(16, 17). La méta-analyse de Peters établie à partir des données individuelles des sujets inclus confirme à grande échelle un profil de risque CV plus défavorable (pression artérielle systolique et tour de taille plus élevés, HDL-C plus bas après ajustement pour l’âge, le tabagisme et l’IMC) chez les femmes diabétiques que chez les hommes avec diabète (6, 11).

Différences dans la prise en charge thérapeutique

Plusieurs études ont rapporté des valeurs d’HbA1c plus élevées chez les femmes diabétiques que chez les hommes diabétiques (17, 18).Ces données, en lien avec le moins bon niveau de contrôle tensionnel observé chez les femmes diabétiques, suggèrent des différences dans la prise en charge thérapeutique selon le sexe. Différentes enquêtes ont ainsi montré que l’accès à l’ensemble des ressources médicales offertes semble plus difficile pour les femmes diabétiques que pour les hommes avec diabète et l’écart selon le sexe est encore plus marqué dans les minorités ethniques, du moins aux États-Unis (19, 20).

Un retard au diagnostic pourrait jouer un rôle car des données américaines suggèrent que le diabète de type 2 demeure non diagnostiqué chez près d’un tiers des femmes(3). De plus, une moindre prescription des traitements cardio-protecteurs appropriés (statines, antiagrégants, antihypertenseurs) chez les femmes diabétiques par comparaison au sexe masculin a été rapportée à de nombreuses reprises dans différents pays (21, 22).

Ainsi les femmes diabétiques atteignent moins souvent les objectifs thérapeutiques des recommandations que les hommes diabétiques (18, 21). Ces disparités selon le sexe sont plus marquées encore en prévention secondaire, chez les femmes diabétiques avec maladies cardiovasculaires qui semblent, même encore de nos jours, recevoir moins souvent que les hommes un traitement intensif, en particulier un hypolipémiant à la posologie appropriée (23-25).

Cependant, d’autres études européennes n’ont pas retrouvé de différences en termes d’intensité des traitements selon le sexe (18, 26). De plus, les différences liées au sexe pour le contrôle des facteurs de risque CV ne semble pas pouvoir expliquer à elles seules l’excès de risque CV observé chez les femmes diabétiques qui persiste après ajustement pour ces facteurs de risque(11).

Impact plus marqué de l’insulinorésistance chez les femmes

Dans l’étude britannique de Wannamethee et coll., l’insulinorésistance expliquait une part importante des différences observées pour les facteurs de risque CV entre les femmes et les hommes diabétiques(13). Ceci suggère que les conséquences vasculaires et métaboliques de l’insulinorésistance seraient plus sévères chez les femmes que chez les hommes. Les données de la cohorte européenne RISC vont dans le même sens en montrant que l’insulinorésistance est prédictive de l’élévation ultérieure de la pression artérielle et du développement de l’hypertension artérielle chez les femmes mais pas chez les hommes. Ces données suggèrent une plus grande sensibilité vasculaire des femmes à l’insulinorésistance(27).

Rôle des estrogènes 

Une influence hormonale négative des estrogènes pourrait aussi être évoquée pour rendre compte de l’excès de risque des femmes diabétiques. Certes, les données des essais de substitution estroprogestative des femmes ménopausées chez les femmes diabétiques ont montré une augmentation de l’incidence de l’infarctus du myocarde, mais uniquement au cours de la première année d’utilisation du traitement hormonal et uniquement chez les femmes avec des antécédents de maladie coronaire, ce qui n’accrédite pas l’hypothèse d’un lien fort entre les estrogènes et le risque CV, du moins en prévention primaire(28).

De plus, si l’imprégnation en estrogènes était à l’origine de l’augmentation du risque relatif d’événements CV, cette différence disparaîtrait après la ménopause, ce qui n’est pas du tout le cas. On constate même une disparité plus marquée entre les sexes pour le risque relatif d’événements CV après 60 ans, mais ceci est probablement lié au fait que l’incidence du diabète et des maladies CV augmente fortement après cet âge(6,11).

Vulnérabilité des femmes aux effets de l’hyperglycémie

On peut aussi émettre l’hypothèse d’une plus grande sensibilité des femmes aux conséquences vasculaires délétères de l’hyperglycémie chronique comparativement aux hommes. Ainsi, des altérations importantes de la fonction endothéliale ont été décrites chez les femmes intolérantes au glucose ou diabétiques par comparaison aux hommes (29, 30). Il a également été montré que les femmes diabétiques avaient une concentration plasmatique plus élevée de facteur VII et de PAI-1 que les hommes diabétiques au sexe affectant la coagulation et la fibrinolyse en présence d’un diabète(13,31).

On peut aussi émettre l’hypothèse que la formation, l’accumulation ou la clairance des produits avancés de la glycation soient plus importantes chez les femmes, conduisant ainsi à des lésions plus sévères d’athérosclérose. Le stress oxydatif lié à l’hyperglycémie pourrait aussi être plus marqué chez les femmes diabétiques que chez les hommes. Il convient de noter que dans la majorité de ces études et dans les méta-analyses citées, la durée du diabète n’a pu être prise en compte et on ne sait donc pas si ce paramètre influence ou non les différences observées. En résumé, des études complémentaires, notamment physiopathologiques, seraient nécessaires pour clarifier l’origine des différences de risque CV selon le sexe au cours du diabète.

Conclusion

L’ensemble des données publiées montre de manière cohérente un impact plus important du diabète sur l’augmentation du risque de complications macrovasculaires chez les femmes que chez les hommes. Ce sur-risque relatif observé chez les femmes diabétiques est plus fort pour les événements coronariens que pour les AVC.

Les mécanismes sous-jacents sont probablement multiples et restent encore imparfaitement caractérisés. Néanmoins, le profil de risque cardio-métabolique des femmes diabétiques est plus altéré que celui des hommes, à âge comparable. Ces données plaident pour une prise en charge plus intensive des facteurs de risque cardio-métabolique chez les femmes diabétiques, dès la découverte du diabète.

Références

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