Schizophrénie : les patients à fort risque génétique répondent moins au traitement

Les études d’association pangénomique (GWAS pour Genome Wide Association Study) permettent d’identifier des polymorphismes (SNP, pour Single Nucleotide Polymorphisms) associés à la schizophrénie. Considérés isolément, ils ont surtout pour intérêt d’attirer l’attention sur des voies biologiques qui pourraient être impliquées dans la maladie, mais ils ne permettent pas de prédire la survenue de la schizophrénie.

En revanche, en utilisant une association de plusieurs polymorphismes, il est possible d’élaborer un « score de risque polygénique » (SRP). Ainsi, on a pu déterminer que les 10 % de la population ayant le SRP le plus élevé (basé sur les polymorphismes identifiés par la GWAS du Psychiatric Genomics Consortium) ont un risque 15 fois plus important de développer la maladie.

Mais parmi les patients souffrant de schizophrénie, tous n’ont pas le même risque polygénique. Certains ont un SRP élevé, et d’autres non. Les patients qui ont le plus de polymorphismes associés à la schizophrénie ont-ils une maladie différente, marquée par un déterminisme génétique plus fort ? Les auteurs d’une nouvelle étude publiée dans American Journal of Psychiatry ont voulu déterminer si le risque génétique était corrélé à la réponse thérapeutique. Ils ont pour cela utilisé les résultats de 4 cohortes de patients traités pour un épisode psychotique « non affectif », c’est-à-dire hors épisode maniaque ou mélancolique délirant.

D’abord, choisir ses SNP

La réponse thérapeutique à un premier antipsychotique était définie à 12 semaines ou 3 mois (selon les cohortes). Les polymorphismes à inclure dans le calcul du SRP provenaient de la GWAS du Psychiatric Genomics Consortium. Cependant, en prenant uniquement les SNP définis pour un seuil de significativité « classique » pour une GWAS (5x10-8), le SRP obtenu n’était pas corrélé à la réponse thérapeutique dans une première cohorte de 77 patients. Ils ont ainsi dû garder les SNP ayant un seuil de significativité supérieur ou égal à 0,01 pour obtenir un SRP prédisant significativement la réponse thérapeutique.

Cette première étape passée, les auteurs ont évalué le SRP des patients inclus dans les 4 cohortes (comprenant de 77 à 192 patients). Dans 3 cohortes sur les 4, les SRP les plus élevés étaient associés à une moins bonne réponse au traitement. De façon intéressante, le SRP n’était pas corrélé à la gravité initiale, mais bien à l’absence de réponse. En combinant ces 4 cohortes dans une méta-analyse, le SRP était bien corrélé à la réponse thérapeutique (p=0,002). En séparant les patients à haut risque génétique (SRP élevés) et à bas risque (SRP bas), on obtenait un taux de réponse de 52,1 % dans le premier groupe, contre 60,9 % dans le second (p=0,047).

Aller plus vite à la clozapine ?

Autrement dit, plus les patients souffrent d’une schizophrénie avec une composante génétique, moins ils sont susceptibles de répondre aux traitements usuels. L’utilisation de cohortes plus importantes nous aiderait à définir un sous-groupe de patients avec de nombreux SNP et donc à fort risque de résistance thérapeutique. La physiopathologie de leur maladie diffèrerait suffisamment de la schizophrénie « classique » pour que les traitements de première ligne (généralement des antagonistes du récepteur dopaminergique D2) soient inefficaces. Chez ces patients, il serait intéressant d’aller plus vite à des traitements qui ne sont pas principalement antagonistes D2, comme par exemple la clozapine.

Dr Alexandre Haroche

Références
Zhang J-P, Robinson D, Yu J, Gallego J, Fleischhacker WW, Kahn RS, et coll.: Schizophrenia Polygenic Risk Score as a Predictor of Antipsychotic Efficacy in First-Episode Psychosis. Am J Psychiatry.2018;176(1):21‑8.

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