Modification du profil hémostatique avec l'âge, un effet du vieillissement…épigénétique

Une altération du profil hémostatique est souvent observée au cours du vieillissement avec en particulier une augmentation du taux plasmatique de certains facteurs de la coagulation comme le fibrinogène ou le facteur VII (F.VII) entraînant un état pro-thrombotique favorisant la survenue des maladies cardiovasculaires dont la fréquence augmente avec l'âge. Les mécanismes biologiques sous-tendant cette modification des facteurs de l'hémostase demeurent encore méconnus. Or au cours de ces dernières années il a pu être identifié des biomarqueurs du vieillissement moléculaire à partir des travaux portant sur l'épigénétique ou le transcriptome.

S'agissant de l'épigénétique, le vieillissement moléculaire semble faiblement corrélé à la longueur des télomères, est souvent spécifique à un tissu et a été impliqué dans le développement de nombreux états pathologiques comme l'obésité, les maladies cardiovasculaires, le cancer, le stress traumatique. Le rôle de mécanismes épigénétiques dans la modification du profil hémostatique telle qu'elle est observée au cours du vieillissement n'a pas été ex aminé jusqu'à présent et fait donc l'objet de l'étude rapportée ici.

Étude de la méthylation de l’ADN

L'âge épigénétique a été estimé en étudiant la méthylation de l'ADN en divers points à partir du sang périphérique en tenant compte de divers paramètres comme le sexe... Une différence notable entre l'âge épigénétique et l'âge chronologique suggère un vieillissement épigénétique accéléré et a été montrée comme pouvant être associée à une évolution marquée par une mortalité accrue (1). Une méta-analyse portant sur 11 études internationales a été utilisée pour rechercher une association entre le vieillissement épigénétique d'une part et le taux de différents facteurs de l'hémostase d'autre part: ont été ainsi mesurés le taux du fibrinogène (g/L), de l'Inhibiteur de l'Activateur du Plasminogène de type 1 ou PAI-1 (U/mL), celui des D-dimères (ng/mL), celui du Facteur VII (%) et du facteur von Willebrand (%) ainsi enfin que le temps de céphaline activée (sec). Pour les analyses portant sur le fibrinogène, les sujets étaient soit d'origine européenne soit d'origine africaine et la méta-analyse a été effectuée soit séparément soit de façon combinée. Pour les analyses portant sur les autres paramètres, les sujets provenaient de cohortes d'origine uniquement européenne.

Augmentation du taux de fibrinogène et de PAI-1 avec l’avancée en âge épigénétique

Les auteurs montrent que l'augmentation de 1an de l'âge épigénétique par rapport à l'âge chronologique est associée à une augmentation du taux de fibrinogène de 0,004 g/L (par année) : p = 0,01, à une augmentation du taux de PAI-1 de 0,13 U/mL (par année) : p = 6,6x10-5 et enfin à un raccourcissement du temps de céphaline activée.

Les résultats concernant le PAI-1 ont été validés par l'analyse à partir d'une cohorte indépendante. Pour préciser le mécanisme d'augmentation du taux plasmatique du fibrinogène et du PAI-1, les auteurs ont recherché une association entre l'accélération de l'âge épigénétique et l'expression au niveau transcriptionnel des gènes codant pour le PAI-1(SERPINE-1) d'une part et les gènes codant pour les sous-unités du fibrinogène d'autre part (FGA,FGB,FGG) ; une telle association a pu être mise en évidence entre le vieillissement épigénétique et l'expression accrue du mRNA du FGG aussi bien au niveau du sang périphérique qu'au niveau de l'intima/média de l'aorte.

Les études futures devront, comme le suggèrent les auteurs, préciser si l'impact négatif sur le pronostic lié à une accélération de l'âge épigénétique (1) est médié en partie au moins par l'augmentation des taux du fibrinogène et du PAI-1. La méta-analyse rapportée ici concerne de nombreuses cohortes et finalement un nombre élevé de sujets ; les études futures devront concerner des cohortes comportant des sujets d'autres ethnies non représentés dans cette étude. L'effet statistique entre le vieillissement épigénétique et le taux des paramètres de l'hémostase est en moyenne modeste au plan individuel mais doit être pris en considération à l'échelle d'une population. En l'état cette étude montre pour la première fois que le vieillissement épigénétique est associé à un profil hémostatique pro-thrombotique mettant en jeu en partie des mécanismes transcriptionnels.

Dr Sylvia Bellucci

Références
Ward-Caviness C et coll. : DNA methylation age is associated with an altered hemostatic profile in a multi-ethnic meta-analysis. Blood, 2018; 132: 1842-1850.
Marioni RE et al. : Genome Biology 2015; 16: 25-35.

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