Oncologie thoracique : vers de nouvelles avancées diagnostiques et thérapeutiques

A. TIOTIU

Département de pneumologie, CHRU de Nancy

Les nouvelles stratégies de recherche en oncologie thoracique ont fait l’objet de discussion lors du dernier congrès du CPLF à Lille. Cet article revient sur les communications de J. Mazières (CHU de Toulouse) sur la question des nouveaux biomarqueurs dans les cancers broncho-pulmonaires et les essais bio-guidés, et de A. Cortot (CHU de Lille) sur la place de l’immunothérapie. État des lieux.

Les avancées avec les biomarqueurs

La prise en charge des cancers bronchiques de stade IV a beaucoup changé dernièrement, grâce d’une part aux avancées dans le domaine de la génétique moléculaire tumorale et, d’autre part, à l’arrivée sur le marché de thérapies ciblées et de l’immunothérapie comme possibles traitements en dehors des chimiothérapies classiques. Les principales anomalies moléculaires tumorales connues sont liées à des mutations génétiques punctiformes (EGFR, BRAF, HER2, KRAS), des amplifications géniques (MET) et des translocations ou transpositions (ALK, ROS1, RET). Pour la détection des mutations ponctiformes, la technique, utilisée actuellement, à large échelle est le séquençage, pour les amplifications les techniques de FISH et CISH et pour les translocations/transpositions FISH, PCR.

À l’avenir, on pourra avoir des informations encore plus détaillées concernant la génétique tumorale avec le Next Generation Sequencing (NGS), qui n’est disponible en France que dans quelques centres pour le moment.

En 2016, les mutations EGFR et ALK doivent être recherchées de manière systématique, car il existe des thérapies ciblées qui ont déjà prouvé leur efficacité en termes de survie globale et survie sans progression, et qui doivent être proposées aux patients en première intention : gefitinib, erlotinib, afatinib pour les patients porteurs d’une mutation EGFR ; osimertinib en cas d’apparition de la mutation de résistance T790M ; crizotinib pour les porteurs d’une translocation ALK et ceritinib en cas de progression sous ce dernier.

L’identification d’autres anomalies génétiques est utile et nécessaire, car il existe des thérapies ciblées disponibles soit dans le cadre d’une ATU, soit dans le cadre d’un essai clinique´: pour BRAF : vemurafenib, dabrafenib´; pour ROS1 : crizotinib, ceritinib, lorlatinib´; pour HER2 : trastuzumab ´; pour KRAS : trametinib, selumetinib, abemaciclib´; pour MET : crizotinib, INC280, et pour RET : cabozantinib. Sur le site de l’Institut national du cancer, il existe des listes avec les anomalies génétiques à rechercher par NGS et les possibilités thérapeutiques.

Biomarqueurs et immunothérapie

Malheureusement, pour le moment, les choses sont moins claires que pour les thérapies ciblées. Selon les travaux publiés récemment, on sait simplement que la réponse au traitement par pembrolizumab est meilleure pour les tumeurs qui expriment PD-L1 sur plus de 50 % des cellules tumorales et au nivolumab pour les adénocarcinomes exprimant PD-L1 sur plus de 5 % des cellules tumorales.

Les anomalies génétiques tumorales doivent être recherchées dès le début pour optimiser le plan de traitement pour chaque patient et en cas de progression sous thérapies ciblées. L’hétérogénéité tumorale et la dominance clonale exposent les patients porteurs d’une mutation au risque d’échec du traitement. Pour la recherche d’une résistance, on a le choix entre une biopsie tissulaire ou la recherche sanguine sur les cellules tumorales circulantes ou de l’ADN circulant. Parmi les mécanismes de résistance aux TKI, J. Mazières a énuméré la résistance primaire, l’apparition d’une mutation de résistance (ex. : T790M pour EGFR) ou des nouveaux oncogènes, l’amplification de la cible, la négativation ou la transformation. En cas de mutation EGFR-TKI T790M, une thérapie par osimertinib ou rocelitinib pourra être proposée.

L’immunothérapie dans le cancer broncho-pulmonaire

Après un rappel sur l’immunologie et le principe de l’immunothérapie dans les cancers, A. Cortot a présenté les traitements anti-PD1 (nivolumab et pembrolizumab) et anti-PDL1 (atezolizumab). Le nivolumab a obtenu d’abord l’AMM dans les cancers épidermoïdes bronchiques en progression après une première ligne de chimiothérapie, car il a démontré son efficacité par rapport au docetaxel dans l’essai CheckMate 017. Par la suite, l’AMM a été étendu aux cancers bronchiques non à petites cellules et non épidermoïdes. Pour le moment, les résultats des essais réalisés avec le nivolumab, le pembrolizumab et l’atezolizumab, ont permis simplement de conclure que l’expression de PD-L1 par un pourcentage plus élevé des cellules tumorales a une valeur prédictive de réponse à ce type de traitement, mais le cut-off semble difficile à établir sur les données disponibles actuellement. Comme facteurs prédictifs de réponse à l’immunothérapie, en dehors de l’expression PD-L1, il semblerait que le statut non-fumeur et la présence d’une mutation EGFR sont associés à une réponse moins bonne au traitement que les autres cas.

Conclusion

Les marqueurs ALK-EGFR sont à rechercher de manière systématique car des thérapies ciblées sont disponibles en première ligne. Les BRAF, HER2, KRAS et ROS1 également car il existe des thérapies possibles dans le cadre des essais cliniques. Les biomarqueurs doivent être recherchés d’emblée, lors d’une récidive et en fonction des possibilités thérapeutiques, sur les biopsies tissulaires ou sur les cellules tumorales/ ADN circulant. Le nivolumab est la seule immunothérapie ayant l’AMM pour le moment en France, avec une efficacité bien supérieure par rapport au docetaxel dans les cancers bronchiques non à petites cellules de type épidermoïde en 2e ligne. Dans les cancers bronchiques non à petites cellules non épidermoïdes, l’immunothérapie peut être proposée en cas de progression à partir de la 2e ligne, mais la réponse semble conditionnée par l’expression PD-L1 par les cellules tumorales. Pour l’instant, la recherche de ces biomarqueurs prédictifs de réponse n’est pas encore validée et elle ne se fait pas en routine.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article