Pronostic du cancer du poumon, voir le paysage génomique…

Les développements des techniques de séquençage des génomes et la bio-informatique ont révélé le paysage génomique complexe des tumeurs solides. Des études à grande échelle ont ainsi mis en évidence, au sein des cancers, de type adénocarcinome ou épidermoïde, de multiples différences génomiques. On suppose que la tumeur est le résultat d’un ensemble dynamique de plusieurs sous clones. Certes, la néoplasie a pour origine une cellule unique, cible de mutations qui l’affranchissent des mécanismes physiologiques limitant sa prolifération. Mais, instabilité du matériel génétique oblige, à côté de la population clonale initiale et numériquement majoritaire, la succession des mutations aboutit à différentes populations de cellules, sous-clonales. Les mutations qui contribuent au développement néoplasique sont appelées drivers.

Cette hétérogénéité génétique intra-tumorale serait à l’origine des phénomènes de résistance aux traitements anti-cancéreux. Le « paysage » de la tumeur évolue ainsi avec le temps et les traitements comme cela a été mis en évidence,  lors de récidives, par de nouveaux prélèvements de la tumeur ou de l’une de ses métastases.

Un travail a étudié de façon prospective les pièces de résections chirurgicales provenant de 100 patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, opérés à un stade précoce. L’équipe d’investigateurs a effectué un séquençage multi-régions de l'ensemble des exomes de ces  tumeurs. La cohorte est composée de 62 hommes et de 38 femmes. Parmi eux, 12 n’ont jamais fumé, 48 sont d’anciens fumeurs et 40 sont des fumeurs actifs. Soixante et un malades ont un adénocarcinome, 32 une tumeur épidermoïde et 7 une tumeur non classée.

L’hétérogénéité intratumorale, facteur de récidive

Au total, 327 régions tumorales ont été séquencées et analysées afin d’évaluer la relation éventuelle entre l’hétérogénéité intratumorale et la survie sans récidive.

Il est observé une hétérogénéité au sein de la tumeur, concernant à la fois les altérations et les mutations du matériel génétique. Les mutations drivers des gènes de l’EGFR, MET, BRAF et TP53 sont quasiment exclusivement clonales.  Cependant, des modifications hétérogènes du driver des gènes PIK3CA et NF1, ainsi que dans des gènes impliqués dans la réparation de l’ADN, plus tardives dans l'évolution tumorale, sont retrouvés dans plus de 75 % des tumeurs.

Le doublement du génome et l’instabilité chromosomique dynamique apparaissent associés à l’hétérogénéité tumorale. Les carcinomes épidermoïdes recèlent considérablement plus de mutations clonales que les adénocarcinomes (p = 0,003). Et au final, en analyse multivariée, une hétérogénéité élevée des nombres de copies est associée à un risque accru de récidive ou de décès (hazard ratio de 4,9; p = 4,4 × 10-4).

En conclusion et concernant le cas des tumeurs bronchiques, l'hétérogénéité intratumorale médiée par l'instabilité chromosomique est associée à un risque accru de récidive ou de décès. Ce résultat suggère la valeur potentielle de l'instabilité chromosomique comme facteur pronostique.

Dr Béatrice Jourdain

Référence
Jamal-Hanjani . et coll. :Tracking the Evolution of Non–Small-Cell Lung Cancer. New Engl J Med., 2017; publication avancée en ligne le 26 avril. DOI: 10.1056/NEJMoa1616288

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