Qu’apporte le séquençage de l’exome entier au diagnostic prénatal des malformations fœtales ?

Lors de la découverte à l’échographie de certaines malformations ou anomalies du développement fœtal, l’identification d’une cause génétique permet de faire un diagnostic précis et une évaluation des risques pesant sur le fœtus ainsi que sur les grossesses à venir du couple parental.

La recherche d’une cause génétique comporte un caryotype qui peut montrer des anomalies des chromosomes (aneuploïdies) et une analyse chromosomique par puce à ADN (ACPA) qui identifie des anomalies chromosomiques de petite taille en perte ou en gain, les CNVs (copy number variants). Approximativement 32 % des fœtus ayant une anomalie structurelle, supposée d’origine génétique à l’échographie, ont un caryotype anormal et 6 % ont une anomalie de CNV causale. Pour plus de 60 % de ces grossesses il n’y a pas de diagnostic, et aucun élément pouvant orienter un conseil génétique.

D’autre part, chez les enfants atteints d’une pathologie présumée génétique, le séquençage de l’exome entier (WES : whole exome sequencing), ensemble des parties codantes du génome, apporte le diagnostic d’une cause génétique dans 25 à 35 % des cas où le caryotype et l’ACPA sont négatifs.

Identification de mutations dont la signification n’est pas toujours connue

Une étude de cohorte prospective, menée par le Carmen and John Thain Center for Prenatal Pediatrics de l’Université de Columbia à New York, a concerné des fœtus qui présentaient des anomalies structurelles, découvertes lors d’un examen échographique entre 11 et 35 SA, et les parents de ces fœtus. Toutes les anomalies structurelles fœtales (y compris la clarté nucale > 3,5 mm) ont été incluses. Ont été exclus les anomalies de cause infectieuse ou toxique, et les familles pour lesquelles une anomalie génétique était déjà connue.

Le séquençage de l’exome entier (WES) des trios parents-fœtus permet de diagnostiquer de nouveaux variants, soit hérités soit apparus « de novo », et des variants antérieurement identifiés dans les bases de données comme probablement pathogènes.

Trois cent cinquante-neuf trios parents-fœtus étaient éligibles, 69 (13 %) avaient une anomalie génétique qui a été diagnostiquée lors du caryotype ou de l’ACPA, 51 (10 %) ont refusé le WES, 5 (1 %) n’ont pas eu de bilan complet, finalement 234 (45 %) trios ont été inclus et ont bénéficié d’un séquençage de l’exome entier.

Chez 24 fœtus (10 %) le WES a permis de diagnostiquer une mutation génétique en association avec le phénotype, 15 mutations « de novo », 6 transmises sur un mode récessif et 3 transmises sur le mode autosomal dominant, non antérieurement diagnostiquées chez le parent.

Chez 46 fœtus (20 %) le WES a identifié des mutations qui étaient potentiellement pathogènes mais sans preuve suffisante pour confirmer un lien de causalité avec l’anomalie structurelle.

La pratique du séquençage de l’exome entier chez les fœtus présentant des malformations ou des anomalies de développement à l’échographie doit permettre d’améliorer les capacités de diagnostic prénatal, mais l’analyse des données est complexe.

Les découvertes de mutations sans signification connue ou sans rapport avec les résultats échographiques posent d’importants problèmes éthiques. Mais l’enrichissement progressif des bases de données des polymorphismes humains est porteur de réels espoirs.

Dr Catherine Vicariot

Référence
Petrovski S et coll. : Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohortstudy. Lancet 2019; 393: 758–67.

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