Le lanadelumab, un progrès dans la prise en charge de l’angio-œdème héréditaire

L’angio-œdème héréditaire (AOH) est une maladie rare due à un déficit (AOH de type 1) ou par un dysfonctionnement (AOH de type 2) du C1 inhibiteur, entraînant un déséquilibre de l’activité de la kallikréine plasmatique, une production excessive de bradykinine et, cliniquement, des épisodes d’angio-œdèmes (AO) pouvant mettre en jeu le pronostic vital, en cas d’atteinte laryngée notamment. Les malades présentent très souvent une baisse marquée de l’ensemble des activités de la vie quotidienne, une symptomatologie anxiodépressive et une moindre qualité de vie. A ce jour, les options thérapeutiques dans cette affection sont limitées. Les androgènes oraux peuvent avoir des effets secondaires notables. L’apport de C1 inhibiteur par voie veineuse ou sous cutanée pose des problèmes de voie d’abord et de posologie. Les anti fibrinolytiques ont une efficacité très restreinte.

Un anticorps monoclonal qui inhibe la kallikréine

Le lanadelumab est un anticorps monoclonal d’origine exclusivement humaine qui se lie et inhibe la kallikréine active plasmatique, prévient le clivage du kininogène de haut poids moléculaire et la synthèse de bradykinine. Il n’a, par contre, aucun effet sur le système kallikréine-kinine tissulaire. Une étude de phase 1b ayant fait la preuve de son efficacité, dose dépendante, et de sa tolérance, l’essai HELP (Hereditary Angioedeme Long-Term Prophylaxis) a été conçu pour comparer l’efficacité, contre placebo, du lanadelumab sous cutané dans la prévention des épisodes d’AO. HELP est un essai clinique randomisé, en double aveugle et en groupes parallèles, contrôlé sous placebo. Il a été conduit dans 41 sites aux USA, Canada ainsi qu’en Europe et en Jordanie. La phase de traitement a été de 26 semaines, à la suite de laquelle les patients volontaires pouvaient poursuivre, s’ils le désiraient, le lanadelumab dans le cadre d’un essai ouvert. Les participants devaient avoir un diagnostic formel d’AOH, type 1 ou 2 et être âgés de plus de 12 ans. La phase thérapeutique était précédée d’un arrêt des traitements préventifs et d’une période d’observation préalable de 4 semaines, afin de déterminer, chez chaque patient, la fréquence de base des épisodes d’AO.

Les malades éligibles ont été randomisés dans un rapport 2 :1, recevant du lanadelumab ou le placebo. Dans le bras actif, il a été procédé à une randomisation complémentaire de type 1 :1 :1, en 3 sous-groupes : lanadelumab à la posologie de 150 mg toutes les 4 semaines, de 300 mg toutes les 4 semaines ou de 300 mg toutes les 2 semaines. Une stratification a été effectuée en fonction du nombre d’épisodes d’AO relevés durant la période d’observation. Chaque patient a reçu un total de 13 doses administrées en aveugle. Durant cette période, les traitements prophylactiques, tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine ou les œstrogènes étaient proscrits. Le critère principal de jugement a été le nombre d’épisodes d’AO durant les 26 semaines du protocole. Les critères secondaires étaient le nombre d’épisodes d’AO nécessitant un traitement en urgence, le nombre de ceux cotés de modérés à sévères et ceux survenus du 14e au 182e jour. Ont aussi été comptabilisés le nombre de jours sans AO et, à l’inverse, celui comportant des accès de haute gravité avec symptomatologie laryngée et/ou hémodynamique ou nécessitant une hospitalisation en urgence. La qualité de vie sous traitement a été appréhendée selon un score spécifique et enfin les effets secondaires ont été notifiés.

Une étude randomisée et trois posologies testées

La cohorte se compose de 125 malades randomisés, dont 84 traités par lanadelumab et 41 sous placebo ; 113 (90,4 %) ont suivi le protocole dans sa totalité. Par la suite, une grande majorité des participants ont poursuivi le traitement durant une phase d’essai libre. L’âge moyen (DS) se situe à 40,7 (14,7) ans ; 90,4 % des patients sont blancs ; 70,4 % sont des femmes. Durant les mois précédents, plus de la moitié de l’ensemble avait reçu une prophylaxie à long terme. Pendant la période d’observation pré thérapeutique, le nombre moyen d’épisodes d’AO a été de 3,7, 65 (50,2 %) patients rapportant plus de 3 accès mensuels.

Les 3 protocoles d’administration du lanadelumab se sont avérés plus efficaces que le placebo. Entre les jours 0 et 182, le nombre moyen d’attaques par mois est de 1,97 (intervalle de confiance à 95 % [IC] : 1,64- 2,36) sous placebo, à comparer à 0,48 (IC : 0,3- 0,73) sous 150 mg de lanadelumab toutes les 4 semaines, 0 ,53 (IC : 0,36- 0,77) avec une posologie de 300 mg toutes les 4 semaines et à 0,26 (IC : 0,14- 0,45) pour une administration en sous cutanée de 300 mg toutes les 2 semaines. On observe, dans tous les cas, sous traitement actif, une réduction significative du taux d’épisodes mensuels, respectivement de – 1,49, - 1,44 et – 1,71 % (p < 0,001). Il est aussi noté une amélioration patente des divers paramètres secondaires : diminution du nombre d’épisodes nécessitant un traitement en urgence, du nombre de ceux classés de modérés à sévères, du nombre de ceux survenus entre le 14e et le 182e  jour. Sur l’ensemble des 3 groupes ayant reçu du lanadelumab, on constate également une plus grande proportion de patients qui n’ont développé, durant la période active, aucune attaque (respectivement 39,3, 31,0 et 44,4 %) et, aussi, un plus grand nombre de jours indemnes d’AO. Globalement, seuls 20,2 % des patients traités ont dû recourir à un traitement curatif par C1- inhibiteur durant la phase active vs 64 ,9 % des patients sous placebo. La même efficacité est constatée quel que soit le site géographique, le sexe des malades ou leur indice de masse corporelle.

Des analyses de sensibilité, post hoc, ne s’attachant qu’à la période d’état stable, allant du 70e au 182e jour, confirment les premiers résultats. Il est également noté, dans les 3 sous-groupes sous lanadelumab, une amélioration notable de la qualité de vie des malades. Les effets secondaires les plus communément rapportés sont des douleurs aux points d’injection (42,9 %), des infections respiratoires hautes (23,8 %), des céphalées (20,2 %), une rougeur au point de piqûre (9,5 %) et des vertiges (6,0 %). Chez 10 des 84 patients traités (11,9 %) et chez 2 des 41 témoins (4,9 %) ont été décelés des anticorps dirigés contre le lanadelumab mais à un taux faible et transitoirement. Des anticorps neutralisants ont aussi été mis en évidence chez 2 malades traités.

Plus d’un tiers des patients n’ont eu aucun épisode d’angio-œdème pendant 26 semaines

Il ressort de cette étude que les 3 posologies de lanadelumab testées ont amené à une réduction significative du nombre moyen d’épisodes d’AO mensuels et, en parallèle, une réduction conséquente du nombre d’accès nécessitant, en urgence, un traitement actif. Le médicament a agi précocement comme le démontre la similitude du nombre d’épisodes d’AO observés entre le 1e et le 182e  jour et entre le 14e  et le 182e  jour. Il est remarquable que 38,1 % des patients traités n’ont présenté aucun AO durant la période d’étude avec, pour conséquence, une amélioration marquée de la qualité de vie chez ces patients. Au plan iatrogénie, le principal effet secondaire rapporté est local, fait de douleurs aux points d’injection. On doit, toutefois, signaler que cet essai a porté sur une période de 26 semaines, sans donc aucune précision sur un effet à plus long terme, avec inhibition très prolongée de la kallikréine plasmatique.

Ce travail doit faire l’objet de quelques réserves. Le nombre de patients, dans chacun des sous-groupes, a été relativement restreint. La durée de l’étude a été limitée à 26 semaines. Enfin, le nombre d’épisodes d’AO durant les 12 mois précédents a été calculé sur la base d’une auto déclaration des patients.

Au total, chez les patients soufrant d’AOH, type 1 ou 2, un traitement par lanadelumab sous cutané pendant 26 semaines réduit de façon significative, le nombre d’épisodes d’AO, comparativement à un placebo. Il est donc envisageable de recourir à ce médicament comme traitement prophylactique de l’AOH. Des travaux ultérieurs devront préciser son efficacité et sa tolérance à long terme.

Dr Pierre Margent

Référence
Banerji A et coll. : Effect of Lanadelumab compared with placebo on Prevention of Hereditary Angioedema Attacks. JAMA. 2018 ; 320. 2108- 2121.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article