Obinutuzumab mieux que rituximab dans le lymphome folliculaire en 1ère ligne

Le traitement de 1ère ligne du lymphome folliculaire a grandement bénéficié de l‘association à la chimiothérapie du rituximab, anticorps anti CD20 de référence, suivi  d’un entretien par rituximab seul. Cette stratégie permet une survie sans progression (SSP) de 6 à 8 ans et une survie à 6 ans de 87,4 %. L’obinutuzumab est un anticorps monoclonal anti CD20 de 2ème génération dont l’activité antitumorale se manifeste par une cytotoxicité complément-dépendante inférieure à celle du rituximab, mais une cytotoxicité cellulaire anticorps dépendante supérieure et un effet cytotoxique direct (non apoptotique) sur les cellules B.  L’étude GALLIUM  compare l’efficacité de l’obinutuzumab par rapport au rituximab dans le traitement de 1ère ligne du lymphome folliculaire en association avec la chimiothérapie  en traitement d’induction puis en traitement d’entretien.

Les patients sont des adultes, porteurs d’un lymphome folliculaire histologiquement documenté, CD20 positif, de grade 1 à 3a, non traités antérieurement,  de stade avancé (stades III, IV ou II avec forte masse tumorale). Au total, 1 202 patients adultes, d’âge médian 59 ans, ont été randomisés pour recevoir soit obinutuzumab 1 000 mg IV J1 J8 J15 pour le 1er cycle, J1 les cycles suivants, soit rituximab IV, 375 mg/m2 au J1 de chaque cycle pour 6 à 8 cycles, en association à une chimiothérapie de type CHOP, CVP ou bendamustine. Les patients en réponse complète ou partielle à la fin du traitement d’induction reçoivent  une perfusion du même anticorps tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu’à progression. Les réponses sont évaluées selon les critères de Cheson par scanner, IRM en cas de contre-indication au scanner, biopsie médullaire, sans le Pet-scanner qui n’était pas disponible  dans tous les centres. Quatre-vingt-quatre patients sont sortis de l’essai en cours d’induction (groupe obinutuzumab 37, groupe rituximab 47), en raison d’effets indésirables (19 dans chaque groupe) ou de progression.

Les sorties de l’essai en cours de traitement d’entretien concernent 118 patients du groupe obinutuzumab et 132 du groupe rituximab, en raison de progression (groupe obinutuzumab 37, grouperituximab 64) oud’effets indésirables(groupe obinutuzumab 51, groupe rituximab 38). Les caractéristiques des patients étaient équilibrées dans les 2 groupes, de même que les chimiothérapies associées (57,1 % bendamustine, 33,1 % CHOP, 9,8 % CVP).

Taux de réponses identiques mais survie sans progression meilleure avec obinutuzumab

Après un suivi médian de 34,5 mois, l’analyse intérimaire planifiée montre une SSP plus longue dans le groupe obinutuzumab que dans le groupe rituximab (SSP à 3 ans estimée à 80 % vs 73,3 %). Le nombre d’évènements de progression, rechute, décès est plus faible dans le groupe obinutuzumab (16,8 % vs 24 %), résultant  en une réduction de 34 % du risque de progression, rechute ou décès. Les taux de réponses globales et les taux de réponses complètes en fin de traitement d’induction étaient semblables dans les 2 groupes.

Plus d’effets indésirables avec obinutuzumab

Globalement, les effets indésirables tous grades confondus étaient des réactions liées à la perfusion (groupe obinutuzumab 59 %, groupe rituximab 48,9 %), des nausées (groupe obinutuzumab 46,9 %, groupe rituximab 46,6 %), des neutropénies (groupe obinutuzumab 48,6 %, groupe rituximab 43,6 %).
Les effets indésirables de grade ≥ à 3 sont plus fréquents dans le groupe obinutuzumab (74,6 % vs 67,8 %), les plus souvent observés pendant l’induction étant la neutropénie (groupe obinutuzumab 37,1 % vs 34 %), les réactions liées à la perfusion (groupe obinutuzumab 6,6 % vs 3,5 %). Pendant l’entretien, les effets indésirables de grade ≥ à 3 sont moins fréquents, avec surtout des neutropénies (groupe obinutuzumab 16,4 % vs 10,7 %)  et des pneumopathies (groupe obinutuzumab 2,4 % vs 3 %). Parmi les chimiothérapies associées, la bendamustine était associée à plus d’infections sévères et de néoplasies secondaires, le CHOP était associé à plus de neutropénies en induction.

Au total, l’essai GALLIUM montre une SSP plus longue dans le groupe obinutuzumab par rapport au groupe rituximab, sans différence de réponse sur la base d’une évaluation par scanner. La survie globale est semblable dans les 2 groupes. L’association obinutuzumab-chimiothérapie réduit de 34 % le risque de progression, de rechute, de décès, comparée à l’association rituximab-chimiothérapie.
Les doses d’anticorps utilisées dans les 2 groupes sont différentes sans pouvoir dire si cette différence retentit sur l’efficacité. Les effets indésirables graves sont plus fréquents dans le groupe obinutuzumab. Cet essai ne permet pas de comparer les chimiothérapies associées, qui n’étaient pas randomisées. La bendamustine était associée à plus d’infections sévères tandis que le CHOP était associé à plus de neutropénies mais sans conséquences infectieuses.

Des données récentes concernant les réponses moléculaires complètes dans cet essai suggèrent que des chimiothérapies moins intensives associées à l’obinutuzumab pourraient avoir une meilleure efficacité qu’associées au rituximab, avec un intérêt particulier chez les sujets fragiles.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Marcus R et coll. : Obinutuzumab for the First Line Treatment of Follicular Lymphoma.
N Engl J Med., 2017; 377: 14, 1331-1343

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