Thérapie génique dans l’adrénoleucodystrophie, on peut être optimiste

L’adrénoleucodystrophie (ADL) est une maladie rare due à des mutations du gène ABCD1 localisé sur le chromosome X. Ce gène code pour la protéine ALD, protéine du peroxysome, de la famille des transporteurs ABC. Le défaut du transporteur est à l’origine d’une accumulation d’acides gras à très longue chaine dans le plasma et tous les tissus, une démyélinisation progressive du système nerveux central et périphérique et une insuffisance surrénale. La perte des fonctions neurologiques est rapide et le pronostic très sombre.

Le seul traitement jusqu’à présent était l’allogreffe de cellules souches hématopoïétiques, efficace quand elle est réalisée au stade débutant de la neuro-dégénérescence. Elle se heurte toutefois à la difficulté de trouver des donneurs parfaitement compatibles et aux complications liées à la transplantation (infections, rejet de greffe, ou maladie du greffon contre l’hôte). Des essais de thérapie géniques ont été entrepris il y a quelques années et leurs premiers résultats sont disponibles.

Le New England Journal of Medicine publie les résultats d’un essai en ouvert de phase 2-3, mené sur 17 enfants atteints d’ALD à un stade précoce et présentant un rehaussement après gadolinium à l’IRM. Les enfants ont bénéficié d’une greffe autologue de cellules souches « transfectées » avec un vecteur de type lentivirus (Lenti-D), porteur du gène ABCD1.

Efficacité dans 88 % des cas

Les résultats publiés correspondent à un suivi moyen de 29,4 mois et ils sont très encourageants. La thérapie génique peut être considérée comme efficace chez 15 des 17 enfants (88 %). L’objectif principal de l’étude, la survie sans invalidité majeure à 24 mois, est atteint pour 15 de ces patients, sans aucun rejet de greffe ni maladie du greffon. Un enfant est décédé du fait de la progression de la maladie pendant la phase de « conditionnement » avant la greffe et l’autre enfant est lui aussi décédé, après avoir quitté l’étude pour subir une allogreffe car la maladie progressait très rapidement.

L’éditorialiste du New England Journal of Medicine estime que la question essentielle est bien de savoir si la thérapie génique Lenti-D pourrait à terme remplacer l’allogreffe, comme traitement standard de l’adrénoleucodystrophie. Certaines interrogations persistent en effet. Il apparaît que le pourcentage médian de cellules CD14+ positifs à la protéine ALD après 24 mois est de 19 %. Si le taux paraît suffisant pour stabiliser la maladie 2 ans après la greffe, le devenir à plus long terme est incertain. Il sera nécessaire aussi de confirmer l’absence d’effet génotoxique de la thérapie Lenti-D à long terme.

En attendant, soyons optimistes. Après des décennies de promesses, la thérapie génique semble être entrée dans l’ère des applications pratiques et l’on ne peut que s’en réjouir.


Dr Roseline Péluchon

Références
Eichler Fet coll. : Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy.
New Engl J Med., 2017 ; publication avancée en ligne le 4 octobre. doi: 10.1056/NEJMoa1700554.
Engelen M : Optimizing Treatment for Cerebral Adrenoleukodystrophy in the Era of Gene Therapy. New Engl J Med., 2017 ; publication avancée en ligne le 4 octobre. doi: 10.1056/NEJMe1709253.

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