Evaluer plus aisément les effets de la réintroduction du gluten dans la maladie cœliaque

La maladie cœliaque est une entéropathie auto-immune systémique fréquente touchant 1 % de la population. Elle est induite par la gliadine et les prolamines proches, et caractérisée par la présence d’auto-anticorps IgA (anti-transglutaminases et si besoin anti-endomysium) et une atrophie histologique grêlique. La maladie est causée par une réponse immunitaire inappropriée à ces protéines de gluten alimentaire et contrôlée par les cellules T CD4 + de la lamina propria qui reconnaissent les peptides du gluten dans le contexte de maladies prédisposantes associées aux molécules HLA-DQ2 et HLA-DQ8. Actuellement, le diagnostic de la maladie cœliaque et l'évaluation de l'efficacité thérapeutique sont basés sur l’atrophie duodénale et les symptômes subjectifs rapportés par les patients, tandis que la sensibilité, la réactivité et la fiabilité des biomarqueurs spécifiques ont été peu étudiées. Ces marqueurs plasmatiques peuvent-ils permettre de suivre les effets d’un régime sans gluten et distinguer la maladie cœliaque d’une banale sensibilité à la gliadine et autres prolamines qui se retrouvent dans le seigle, l’orge et l’avoine ? En effet, la dose de gluten déclenchant la modification de ces biomarqueurs est inconnue, ce qui conduit à des essais cliniques qui ne parviennent pas à démontrer les effets de la réintroduction du gluten.

Dans cet essai randomisé, en double aveugle, mené dans deux centres américains, 14 adultes atteints de maladie cœliaque ont été randomisés pour une réintroduction à 3 g ou 10 g de gluten/jour pendant 14 jours. L'étude était dimensionnée pour détecter des changements significatifs dans la hauteur des villosités et la profondeur des cryptes ; elle s'est arrêtée à l'analyse intermédiaire prévue pour atteindre cet objectif principal. Les critères d'évaluation supplémentaire comprenaient : l'analyse des lymphocytes T CD4 spécifiques de la gliadine (HLA-DQ2+), l’ELISpot mesurant la sécrétion de l’interféron gamma, les cellules T CD8 à tropisme intestinal et l'interleukine (IL-2), les symptômes des patients, les résultats de l’examen avec la capsule vidéo-endoscopique, ainsi que l’abondance des leucocytes intraépithéliaux duodénaux (LIE > 30/100 cellules épithéliales) et une immunofluorescence tissulaire explorant les lymphocytes CD3, CD4 et CD8.

L'augmentation de l’IL-2 plasmatique semble être le marqueur le plus précoce de l’exposition au gluten

Toutes ces marqueurs ont présenté des modifications lors du test de provocation au gluten. Cependant, le temps et l’ampleur jusqu'au changement maximal et la relation dose-réponse du gluten variaient selon les individus. Six jours après la réintroduction du gluten, les lymphocytes T CD4 spécifiques et les lymphocytes T CD8 ont augmenté dans le sang périphérique. Les lymphocytes T CD4 positifs ont été multipliés par plus de deux par rapport à la valeur initiale chez 57 % des patients. Les lymphocytes T spécifiques sécrétant l'IFN γ étaient élevés chez 36 % des patients, tandis que le nombre des cellules T CD8 a également plus que doublé chez 50 % de tous les patients. Les données histologiques, le score d'entéropathie macroscopique et les autres tests complémentaires confirment, uniquement à 10 g de gluten, des changements significatifs par rapport à la ligne de base.

Tous les patients avaient des niveaux d'IL-2 < 1 pg/mL avant la provocation par le gluten. Quatre heures après le test de réintroduction, les niveaux d'IL-2 ont augmenté (P = 0,0008) chez 12 des 14 patients, avec des niveaux d'IL-2 individuels allant de 0,30 à 348,04 pg/mL. A J6, les taux d'IL-2 ont chuté rejoignant les niveaux proches de la ligne de base et les niveaux de J 15. Les patients recevant 3 g de gluten ont présenté des changements de moindre ampleur que ceux recevant 10 g. L'IL-2 plasmatique semble cependant être le marqueur le plus précoce, augmentant 4 h après l’ingestion, et le plus sensible de l'exposition au gluten.

Une alternative à la duodénoscopie

Dans cet essai randomisé en double aveugle, les chercheurs ont comparé les modifications histologiques et des marqueurs non invasifs après une exposition soutenue à 3 g et 10 g par jour de gluten pendant 14 jours chez des patients porteurs de maladie cœliaque et qui étaient auparavant sans gluten. L’aspect histologique est compatible avec la destruction des villosités, la prolifération des cryptes et l’infiltration des LIE à J15, tandis que le score d'entéropathie de la capsule vidéo évolue à J42. Les biomarqueurs changent considérablement chez les personnes recevant 10 g de gluten par jour avec des variations dans les 6 premiers jours. L’IL-2 plasmatique, en particulier, a connu l'augmentation la plus précoce dans le contexte d'une exposition au gluten. D’autres études plus larges devraient évaluer la réponse à l'IL-2 et celle des lymphocytes T spécifiques après respectivement 1 et 6 jours. Il est important de savoir si une rémission durable, actuellement confirmée par une duodénoscopie avec biopsies confirmant une repousse villositaire peut être remplacée par ces biomarqueurs fiables associés à une vidéo-capsule de l’intestin grêle. En effet, lorsque le régime sans gluten n’est pas suivi, la maladie cœliaque donne lieu à la formation de tumeurs malignes (sprue réfractaire, lymphome T, adénocarcinome du grêle).

En conclusion, les biomarqueurs modernes sont sensibles et réactifs à l'exposition au gluten, permettant de suivre les tests de réintroduction chez des patients atteints de maladie cœliaque en rémission. Ces résultats, qui doivent être contrôlés sur une plus large série, soutiendraient l'utilisation future de marqueurs non invasifs pour étudier finement l’adhérence au régime sans gluten ou de nouvelles approches médicamenteuses encore au stade expérimental. Il serait alors possible d’éviter, à un an, la classique duodénoscopie avec biopsies avec une approche alternative plus souple pour surveiller ces régimes stricts, souvent difficiles à vivre.

Dr Sylvain Beorchia

Référence
Leonard MM, Silvester JA, Leffle D, et coll. : Evaluating Responses to Gluten Challenge: A Randomized, Double-Blind, 2-Dose Gluten Challenge Trial. Clin Gastroenterol Hepatol., 2020 publication avancée en ligne le 29 octobre. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.10.040

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