Prévenir la réactivation du VHB chez les patients atteints d’hémopathie

La réactivation d’une hépatite B se produit habituellement dans le contexte d’une immunosuppression, en particulier au cours d’une chimiothérapie pour hémopathie et à la suite d’une greffe de cellules souches. Le but du traitement est de supprimer la réplication virale et d’abaisser la concentration sérique du DNA viral jusqu’à disparition de l’antigène de surface du VHB (HBsAg).

Les patients atteints d’une infection chronique ont l’Ag HBs dans le sérum, et peuvent être porteurs ou non d’une hépatite chronique. Ceux qui ont été guéris sont AgHBs négatifs, mais ont un anticorps circulant anti-core (Ac anti Hbc), et souvent un anticorps de surface (Ac anti HBs). Cependant du DNA viral persiste dans le foie de ces patients. La réplication active du virus est contrôlée par une réponse immunologique, mais qui n’est pas suffisante pour éradiquer les formes latentes de DNA viral. La réactivation du VHB est le résultat de la perte du contrôle immunologique de la réplication virale à l’occasion d’une immunosuppression. La réactivation du VHB pendant une chimiothérapie pour lymphome peut se voir à n’importe quel moment pendant ou après l’immunosuppression, mais les manifestations cliniques se produisent souvent quand le traitement est terminé et que se fait la reconstitution immunitaire. Après un traitement entraînant une déplétion en cellules B comme le rituximab, une réactivation peut se voir jusqu’à 2 ans après la dernière dose, et chez les sujets ayant eu une greffe allogénique jusqu’à plusieurs années après, du fait du long délai de la reconstitution immunitaire.

Identifier les facteurs de risque

Ils dépendent de l’hôte, du virus, du traitement immunosuppresseur et de la maladie hématologique sous-jacente. Le risque est plus élevé chez l’homme et au-delà de 50 ans. Les facteurs de risque viraux sont la positivité de HBsAg, de HBeAg, d’un taux élévé de DNA viral avant début du traitement immunosuppresseur. À l’opposé les Ac anti HBs sont protecteurs contre la réactivation, sans qu’un titre particulier soit déterminé. Une co-infection avec le VIH ou le VHC est un facteur de risque supplémentaire de réactivation VHB. Les lymphomes sont les hémopathies le plus souvent associées à une réactivation. Au cours des lymphomes, il a été démontré une prévalence élevée d’Ac anti HBc, les mécanismes invoqués étant l’infection directe des lymphocytes B par le VHB, la stimulation antigénique chronique, la prolifération lymphocytaire B. Le traitement immunosuppresseur lui-même est d’une grande importance dans le risque de réactivation, risque élevé à plus de 10 %, modérée entre 1 et 10 %, faible à moins de 1 % de réactivations.

Les traitements à faible risque sont limités aux agents immunosuppresseurs comme l’azathioprine, le méthotrexate, une corticothérapie à faible dose ou de courte durée.

Dans les lymphomes, les chimiothérapies de type CHOP ont montré un risque de réactivation VHB de 48 % chez les sujets HBsAg positifs et 4 % chez les anti HBc ou anti HBs positifs.

L’effet négatif des corticoïdes sur l’infection VHB est bien documenté, relevant de 2 mécanismes : le génome VHB contient un élément régulateur de transcription cortico-sensible, avec pour résultat une augmentation de la réplication virale, et d’autre part l’effet immunosuppresseur direct sur les cellules T cytotoxiques impliquées dans le contrôle du VHB. Des doses supérieures à 20 mg par jour de prednisolone ou équivalent, ou au-delà de 4 semaines, représentent un haut risque.

Les immunothérapies anti CD20 sont connues pour entraîner des réactivations VHB sévères. Le risque est le plus élevé pour les patients HBsAg positifs, mais les patients guéris d’infection VHB sont aussi à haut risque. Dans une analyse portant sur 326 patients antiHBc positifs recevant un anticorps anti CD20, 8,2 % ont eu une réactivation VHB. Une chute du titre des Ac antiHBs a été démontrée chez les patients sous rituximab, avec une réactivation VHB chez ceux ayant complètement perdu leur anti HBs. Des anticorps dirigés contre d’autres cibles ont aussi été à l’origine de réactivation du VHB (alemtuzumab, mogamulizumab, brentuximab).

Au cours d’une greffe de cellules souches allogéniques, il y a un très haut risque de réactivation du VHB risque encore aggravé par la réaction GvH (Graft versus Host). Dans ce contexte le statut du donneur a un impact et sa vaccination peut entraîner un transfert de son immunité.

Parmi les nouveaux agents, les inhibiteurs de tyrosine kinase sont associés à un risque modéré de réactivation du VHB. Par contre les modulateurs du récepteur des lymphocytes B sont associés à un risque élevé (ibrutinib, idélalisib).

Prévenir la réactivation

La prévention commence par l’identification des patients à risque. Avant initiation d’un traitement immunosuppresseur, le dépistage de l’HBsAg et l’Ac anti HBc doit être obligatoire. Il faut aussi recherche les Ac antiHBs, les sujets n’ayant pas d’Ac étant à risque accru.

Un traitement prophylactique est plus efficace qu’un traitement pré-emptif.

Les patients HBsAg positifs doivent recevoir un traitement antiviral avant le début de l’immunosuppression. Il peut s’agir d’un traitement actif chez ceux qui ont une hépatite chronique ou prophylactique chez ceux qui ont une infection chronique sans hépatite. Une surveillance tous les 3 mois du DNA viral et des ALAT est recommandée.

Chez les patients anti HBc positifs, le risque de réactivation varie selon le traitement immunosuppresseur. Une prophylaxie antivirale est recommandée chez ceux qui reçoivent du rituximab ou une greffe de cellules souches, mais pas nécessaire chez ceux qui ne reçoivent qu’une corticothérapie, avec maintien d’une surveillance.

Chez les sujets HBsAg positifs, le ténofovir et l’entécavir sont généralement recommandés. Pour les patients anti HBc positifs, la recommandation habituelle est la prophylaxie par lamivudine. Cependant une résistance à la lamivudine peut apparaître par mutations virales, qui peut poser problème du fait de la longue durée des traitements immunosuppresseurs et de la prophylaxie antivirale prolongée. Ainsi la tendance est de proposer l’entécavir pour la prophylaxie des patients antiHBc positifs lorsque l’immunosuppression doit être prolongée. Il est suggéré de ne considérer la lamivudine que pour les prophylaxies de courte durée (< 12 mois) et pour des immunosuppressions de risque modéré.

Une prophylaxie antivirale d’au moins 6 mois est recommandée après la fin de la chimiothérapie ou de l’immunosuppression, mais elle doit être de 12 mois au moins pour les patients recevant des traitements entraînant une déplétion en cellules B. À la suite d’une greffe allogénique, la situation est plus complexe, devant prendre en compte la GvH et le statut viral du receveur et du donneur. Chez tous les patients, une surveillance des ALAT, de l’HBsAg et du DNA viral doit être assurée pendant au moins 6 mois après arrêt de la prophylaxie.

Compte tenu de la réduction du risque de réactivation chez les sujets ayant des anticorps antiHBs le rôle de la vaccination a été étudié, en particulier chez les sujets ayant reçu une greffe allogénique. Les résultats de cette étude indiquent que cette vaccination représente une stratégie attractive du fait de sa simplicité.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Wang B et coll. : Reactivation of hepatitis B virus infection in patients with hematologic disorders. Haematologica 2019 ;104, 435-443

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