De l’espoir dans les LLC en impasse thérapeutique

Dans les Leucémies Lymphoïdes Chroniques (LLC) de mauvais pronostic (del 17p, mutation p53, caryotype complexe, profil non mutés IGH, rechutes), l’espoir de survie est réduit. Un bénéfice thérapeutique a été apporté par l’ibrutinib, inhibiteur de BTK, qui entraîne des taux élevés de réponse mais peu de rémissions complètes (RC). Les patients qui progressent sous ibrutinib ont une durée de survie limitée. Le vénétoclax, inhibiteur de BCL2 est une alternative mais les RC sont rares et la durabilité des réponses n’est pas connue.

Un traitement par CAR-T cells

Une lymphodéplétion par chimiothérapie suivie de l’administration de cellules T génétiquement modifiées ayant un récepteur antigénique chimérique spécifique anti-CD19 (CAR-T cells) a montré des taux élevés de réponse chez des patients atteints de leucémie aiguë lymphoïde B ou lymphome non hodgkinien B réfractaires. Cette technique est ici utilisée en phase I/II chez des patients atteints de LLC réfractaire, après ibrutinib. L’objectif principal est l’évaluation de la faisabilité et de la tolérance. Après collecte par cytaphérèse, les cellules CD4 et CD8 autologues sont sélectionnées par immuno-magnétisme et modifiées par un lentivirus codant pour un récepteur antigénique chimérique spécifique anti CD19. Après chimiothérapie par cyclophosphamide (Cy) et/ou fludarabine (Flu), les patients reçoivent 2x105 à 2x107 CAR-T cells /kg.

Les patients (n = 24), âgés de 50 à 70 ans, étaient à haut risque, avaient reçus 3 à 7 lignes thérapeutiques antérieures. Vingt-trois avaient de volumineuses adénopathies (dont 6 syndromes de Richter) et 2 avaient une atteinte du système nerveux central. Tous avaient reçu rituximab + Flu ou bendamustine (n = 1). Tous avaient reçu de l’ibrutinib pendant une durée médiane de 13 mois. Dix-neuf patients avaient eu une progression de la maladie sous ibrutinib (dont 9 avaient des mutations de résistance) et 3 y étaient intolérants. Six patients avaient reçu du vénétoclax et y étaient réfractaires. Tous les patients testés avaient des CAR-T cells décelables au-delà de 6 mois.

La majorité des patients ont montré des signes de toxicité avec un syndrome de relargage de cytokines (SRC) chez 20/24, sévère chez 6 d’entre eux ayant conduit à l’administration de tocilizumab + corticoïdes. Huit patients ont présenté une neurotoxicité, tous avec un SRC, qui a été fatale chez 1 patient mais réversible chez tous les autres. Un  patient ayant montré une toxicité très sévère avec 2x107 CAR-T cells /kg, la dose maximale de 2x106 CAR-T cells /kg a été sélectionnée pour tous les autres. Le pourcentage de cellules B médullaires était plus élevé chez les patients ayant développé un SRC et une neurotoxicité.

Des taux élevés de réponses ganglionnaires

Un staging 4 semaines après l’administration des CAR-T cells indique un taux de réponses (critères IWCLL) de 71 % (17/24), avec une réponse ganglionnaire dans 70 % des cas. Bien que l’étude ne soit pas conçue pour déterminer le protocole préférentiel de lymphodéplétion, les meilleures réponses étaient observées  après Cy+Flu. Chez les 19 patients ayant reçu Cy+Flu, 74 % de réponses ganglionnaires sont observées (dont 21 % de RC), associées à une plus longue survie sans progression (médiane 9,8 mois pour les RC) et une plus longue survie globale (médiane non atteinte pour les RC).

Un TEP-scanner réalisé chez 11 patients a montré un taux de RC ganglionnaire plus important que selon les critères IWCLL avec 64 % (7/11) de scores Deauville 1-2.

Des réponses médullaires complètes sans maladie moléculaire résiduelle

A 4 semaines après l’administration des CAR-T cells, 81 % (17/21) des patients n’avaient plus d’infiltration médullaire détectable en cytométrie de flux, et 88 % (15/21) pour ceux qui avaient été lymphodéplétés par Cy+Flu.

De plus , chez 58 % des patients n’ayant pas de maladie médullaire  détectable en cytométrie de flux, la recherche sur cellules médullaires de séquence clonale maligne IGH était négative.

Six patients en échec ou rechute après un cycle de lymphodéplétion suivie de CAR-T cells ont reçu un 2ème cycle de traitement. Un SRC a été observé chez 4 d’entre eux. Une RC ganglionnaire et médullaire (cytofluorométrie et séquençage IGH) a été obtenue chez 2 patients.

Au total, un traitement par chimiothérapie + CAR-T cells permet d’obtenir des réponses complètes, ganglionnaires et médullaires. Une évaluation par séquençage IGH permet d’observer chez environ 50 % des patients une maladie moléculaire résiduelle médullaire négative.

Une activité antitumorale importante est observée chez les patients ayant des volumes ganglionnaires importants (incluant des syndrome de Richter), mais l’élimination complète de ces masses ganglionnaires est plus difficile, suggérant que le micro-environnement ganglionnaire peut empêcher l’accès ou la fonction des CAR-T cells. L’étude rapportée ici doit être considérée comme préliminaire car l’évaluation à 4 semaines n’est probablement pas un critère optimal pour juger d’une efficacité à long terme, mais elle ouvre un nouvel espoir pour des patients en impasse thérapeutique.

Pr Gérard Sébahoun

Référence
Turtle CJ et coll. : Durable Molecular Remissions in Chronic Lymphocytic Leukemia Treated With CD19-Specific Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells After Failure of Ibrutinib. J Clin Oncol., 2017, 35: 3010-3020.

Copyright © http://www.jim.fr

Réagir

Vos réactions

Soyez le premier à réagir !

Les réactions aux articles sont réservées aux professionnels de santé inscrits
Elles ne seront publiées sur le site qu’après modération par la rédaction (avec un délai de quelques heures à 48 heures). Sauf exception, les réactions sont publiées avec la signature de leur auteur.

Réagir à cet article