Diagnostic précoce du cancer du nasopharynx par l’ADN circulant de l’EBV : faisable mais…

La mise en évidence d’ADN issu de cellules néoplasiques, souvent appelé « biopsie liquide », est un outil prometteur pour la détection précoce d’un cancer ou d’une maladie résiduelle minime. L’utilisation de cet outil se heurte au problème de sa sensibilité et de sa spécificité. Chez un sujet normal, il existe de l’ADN circulant provenant de cellules normales ; en cas de cancer, une faible quantité seulement d’ADN circulant provient de la tumeur. Le criblage à la recherche de mutations associées à un cancer comporte un risque de faux-positifs, du fait qu’avec l’avancée en âge, des sujets peuvent acquérir des mutations associées à un cancer, sans  développer de cancer durant leur vie.

Le cancer du nasopharynx, utilisé ici comme modèle, est fréquent en Asie du sud-est et sa pathogénie est étroitement liée à l’EBV (Epstein Barr Virus). Chan et coll. (Hong Kong) décrivent la détection par PCR d’une séquence de ADN-EBV hautement spécifique pour le dépistage du cancer du nasopharynx à un stade précoce. Chaque cellule néoplasique  porte  environ 50 copies du génome EBV et la séquence choisie est répétée environ 10 fois, si bien que chaque cellule possède 500 séquences cibles dont certaines sont libérées dans la circulation.

Limiter les faux-positifs

Mais la spécificité est un problème du fait de l’ubiquité de l’infection à EBV. Chez la majorité des adultes ayant fait une primo-infection, l’EBV peut être détecté dans des lymphocytes-mémoire et de façon intermittente dans la salive. Des études préalables ayant montré que les sujets atteints de cancer du nasopharynx ont de l’ADN viral circulant de façon permanente, alors que ce n’est pas le cas chez les sujets sains. Chan et coll. proposent donc de minimiser les faux-positifs en ne considérant comme positifs que les patients chez lesquels la présence de ADN-EBV est détectée sur 2 prélèvements sanguins à 4 semaines d’intervalle.

L’analyse est prospective, portant sur 20 174 patients d’origine chinoise retenus sur 20 349. A l’entrée dans l’étude, 1 112 patients (5,5 %) avaient de l’ADN-EBV circulant, qui ne persistait que chez 309 (27,8 %) après une nouvelle détermination à 4 semaines, et parmi ceux-ci un cancer du nasopharynx a été diagnostiqué par endoscopie ORL et/ou IRM dans 34 cas (11 %). Par comparaison avec une cohorte historique, une proportion plus importante de cancers sont ainsi dépistés à un stade I et II (71 % vs 20 %), et la PFS (progression free survival) à 3 ans de ces cancers est supérieure (97 % vs 70 %). Pour les 266 patients positifs pour la détection de l’ADN-EBV, mais n’ayant pas de cancer, 195 avaient une endoscopie normale et 71 une hyperplasie lymphoïde (avec biopsie négative chez 32 patients biopsiés). Sur les 19865 patients dépistés négatifs, et avec un recul médian de 22 mois, un seul a présenté un cancer du nasopharynx 1 an après le dépistage. La sensibilité du screening est donc de 97,1% et sa valeur prédictive négative de 99,9%.

Un impact limité

Cette étude intéresse une population masculine de 40 à 62 ans dans laquelle l’incidence annuelle du cancer du nasopharynx est de 35/100 000 et où la fréquence attendue est de 7 cas/an. Les 34 cas identifiés représentent donc le nombre de cas attendu sur 5 ans, s’expliquant par des diagnostics à un stade plus précoce (50 % sont des stades I, curables par radiothérapie locale). Cependant la valeur prédictive positive de 11 % dans cette étude ne peut pas être retrouvée dans des populations où l’incidence est plus faible, incluant des femmes, d’autres tranches d’âge, d’autres groupes ethniques (en France, l’incidence du cancer du nasopharynxest <1/100 000).

Le modèle du cancer du nasopharynx a l’intérêt de montrer la faisabilité de la mise en évidence d’ADN circulant pour la détection de cancers chez des sujets asymptomatiques appartenant à une population à haut risque. Cependant le dépistage de cancers non associés à une infection virale est techniquement plus difficile du fait de la nécessité de détecter des marqueurs génétiques ou épigénétiques autres que des séquences de l’ADN viral.

Pr Gérard Sébahoun

Références
Chan KCA et coll : Analysis of Plasma Epstein-Barr Virus to Screen for Nasopharyngeal Cancer.
N Engl J Med., 2017 ; 377 : 513-22

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