Diminuer le risque cardiovasculaire résiduel avec un antisens

Malgré les progrès réalisés dans le domaine de leur prévention, les maladies cardiovasculaires restent la première cause de mortalité à travers le monde. Même lorsque les facteurs de risque traditionnels sont pris en charge de façon optimale, il persiste un risque « résiduel » pour lequel des traitements complémentaires sont recherchés.

Réduire la concentration de la Lp(a), une lipoprotéine similaire aux LDL, mais caractérisée par la présence d’une glycoprotéine appelée apoprotéine (a), semble une voie prometteuse. Des études génétiques ont suggéré l’existence d’une relation causale entre des taux élevés de Lp(a) et une augmentation de l’incidence de la maladie coronaire. De même un traitement par plasmaphérèse, épurant le plasma de l’accumulation de la Lp(a), réduit le risque cardiovasculaire chez des patients ayant des concentrations élevées de Lp(a).

Fort de ces observations, des industriels développent des traitements médicamenteux visant à réduire la concentration plasmatique de Lp(a). Les résultats d’une étude de phase 1 ont montré, chez des sujets sains, l’efficacité d’un oligonucléotide antisens (appelé IONIS-APO(a)). Il s’agit d’une molécule capable de se fixer à l’ARNmessager de l’apo(a) et donc de bloquer la synthèse de Lp(a).

Résultats très favorables dans deux études randomisées

Deux nouvelles études randomisées confortent ces résultats. La première d’entre elles, un essai clinique de phase 2 a inclus 64 sujets ayant des taux plasmatiques élevés (125-437 nmol/l) voire très élevés (≥ 437 nmol/l) de Lp(a). Elle testait, contre placebo, l’effet de l’administration hebdomadaire de IONIS-APO(a) par voie sous-cutanée. L’analyse a porté chez les sujets ayant reçu au moins 6 doses de traitement. Une réduction de 67 % de la concentration plasmatique de Lp(a) était observée sous traitement actif, par rapport au groupe placebo. La concentration de LDL-Cholestérol et d’apoprotéine B étaient également significativement réduite dans le groupe expérimental par rapport aux témoins. Les effets étaient similaires chez les sujets déjà traités par une statine (qui représentaient les deux tiers de la population) et chez ceux qui n’en prenaient pas.

Un second essai randomisé (phase1/2a) a testé une forme chimiquement modifiée (IONIS-APO(a)Lrx) de la molécule précédente, caractérisée par une affinité plus marquée pour le foie. Des volontaires sains (n = 58) ayant une Lp(a) ≥ 75 nmol/l ont été recrutés dans cet essai clinique. Administrée à une dose dix fois plus faible que la molécule initiale, elle s’est avérée efficace pour réduire la Lp(a) à 30 jours, avec un effet dose-dépendant : de -66 % pour la plus faible dose à -92 % pour la plus forte.

Dans les deux études, en dehors de réactions locales au site d’injection, aucun effet indésirable significatif n’a été provoqué par le traitement

Ces études montrent le fort potentiel des oligonucléotides antisens pour réduire la concentration plasmatique de Lp(a). C’est une nouvelle ère thérapeutique qui pourrait voir le jour pour réduire le risque cardiovasculaire résiduel. Bien évidemment, cela doit être confirmé dans des études cliniques à plus grande échelle et surtout par un essai testant l’impact du médicament sur la morbi-mortalité.

Dr Boris Hansel

Référence
Viney NJ et coll. : Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a):two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet. 2016; 388(10057): 2239-2253.

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