Les promesses d’un poliovirus recombinant pour traiter le glioblastome

En dépit de stratégies thérapeutiques agressives, le glioblastome de grade IV dans la classification de l’OMS conduit inéluctablement au décès habituellement en moins de 20 mois. Le pronostic est encore plus péjoratif en cas de forme récidivante, la durée de la survie étant, dans ce cas, inférieure à 12 mois. Chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie et thérapies ciblées sont autant de solutions mises en échec, même quand elles sont combinées. En désespoir de cause, certains se tournent vers des remèdes innovants et originaux, tels le PSVRIPO qui est un poliovirus de type 1 vivant atténué-celui du vaccin Sabin -un peu trafiqué avec notamment le remplacement de son IRES (Internal ribosome entry site) originel par celui d’un rhinovirus humain de type 2.6, ce qui atténue sa virulence neuronale. L’IRES correspond en effet, dans les cellules d’eucaryotes, à des séquences qui permettent de démarrer la traduction intracellulaire d’un ARN messager. Le tropisme de PVSRIPO est élevé pour certains ligands à haute affinité, tels le CD155 très positivement régulé dans les cellules malignes des tumeurs solides et surexprimé par les CPA (cellules présentatrices d’antigènes) qui sont autant de cibles biologiques pour le virus. L’infection chronique des cellules néoplasiques par PVSRIPO aboutit à des effets cytotoxiques sublétaux, à une sécrétion abondante de cytokines pro-inflammatoires et à une activation des CPA, autant d’effets biologiques élémentaires qui confèrent à ce virus un effet antitumoral global potentiel, dès lors qu’il peut parvenir dans la tumeur solide en quantité suffisante.

Une étude de phase 2 encourageante

C’est là le rationnel qui a conduit à une étude clinique ouverte  préliminaire du type dose-effet dans laquelle ont été inclus des patients atteints d’un glioblastome de grade IV. L’objectif était également d’évaluer la toxicité de ce traitement, la chimère PVSRIPO étant délivrée par voie intratumorale en recourant à la méthode d’administration locale convective ou CED (convection-enhanced delivery). Cette dernière permet notamment de franchir la barrière hémato-encéphalique par le jeu d’un gradient de pression appliqué à la terminaison du cathéter intratumoral. Il est ainsi possible d’obtenir des concentrations interstitielles élevées de l’agent thérapeutique dans un volume suffisant et de minimiser son passage systémique.

Entre mai 2012 et mai 2017, ont été inclus 61 patients atteints de cette tumeur maligne cérébrale confirmée par l’examen histopathologique et caractérisée par sa plus grande dimension en IRM avec injection de produit de contraste, soit ≥1 cm mais ≤5,5 cm. Sept doses de PVSRIPO ont été évaluées au cours de la première phase de l’étude, comprises entre 107 et 1 010 TCID50 (50 % tissue-culture infectious doses). Dans un second temps, la dose retenue a été testée.

C’est la dose de niveau -1 (5,0×107 TCID50) qui a été identifiée comme devant être testée en phase 2, les doses supérieures exposant à un risque d’hémorragie cérébrale ou d’inflammation locorégionale. Au cours de cette phase, chez 19 % des patients traités par le  PVSRIPO, sont survenus des évènements indésirables de niveau 3 ou supérieur, considérés pour le moins comme sévères, au point d’empêcher l’activité quotidienne habituelle, voire d’entraîner une hospitalisation. Chez les patients traités, le taux de survie globale a atteint 21 % à 24 mois (intervalle de confiance à 95 %, 11 à 33) et s’est maintenu jusqu’au 36ème mois.

Ainsi, la perfusion intratumorale du poliovirus PVSRIPO aboutit à des résultats encourageants chez les patients atteints d’un glioblastome récidivant de grade IV. La virulence neuronale est notamment indétectable, ce qui est un prérequis sine qua non. Par ailleurs, si l’on se réfère aux séries de témoins historiques, les taux de survie à 24 et 36 mois sont bien plus élevés, même s’ils dépassent à peine 20 %. Le PVSRIPO constitue un espoir dans ces tumeurs cérébrales au pronostic effroyable : il reste à le concrétiser, ce qui implique d’autres études notamment de phase 3, mais tout prête à penser qu’elles auront lieu dans un avenir proche.

Dr Peter Stratford

Référence
Desjardins A et coll. : Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus. N Engl J Med., 2018 ; publication avancée en ligne le 26 juin. doi: 10.1056/NEJMoa1716435.

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