Vers un tout nouveau traitement des dyslipidémies

Parmi les voies thérapeutiques les plus prometteuses dans le domaine du traitement des dyslipidémies, il y a celle des ANGPTLS. Les ANGPTLS (pour Angiopoietin-like proteins ou récepteurs apparentés aux angiopoiétines) sont une famille de 7 protéines (ANGPTL1, 2, 3…) qui jouent un rôle dans l’angiogenèse. En outre, elles interviennent dans le métabolisme des lipoprotéines. Récemment, elles sont devenues une cible potentielle pour des traitements affectant les lipides sanguins. Une perte de fonction d’ANGPTL4, une protéine qui régule négativement la lipoprotéine lipase (celle-ci hydrolyse les lipoprotéines riches en triglycérides) est associée à une réduction du risque coronarien.

C’est désormais au tour d’ANGPTL3 de faire l’objet de travaux de recherche pour examiner l’intérêt d’un traitement pharmacologique ciblant cette protéine. Les laboratoires Regeneron ont financé une étude observationnelle, une étude animale et et un essai clinique à ce sujet.

La perte de fonction du gène d’ANGTPL3 est associée à des taux plus bas de lipides sanguins

Le premier objectif était d’examiner la relation entre la perte de fonction d’ANGPTL3 et le risque de coronaropathie. Pour y parvenir, le séquençage du gène d’ANGTPL3 a été réalisé chez 58 335 participants de l’étude Discover EHR (13 102 sujets ayant une histoire de maladie coronaire et 40 430 sujets témoins) ainsi que chez 23 317 cas et 107 166 témoins issus d’autres études prospectives de cohorte. Des variants du gène d’ANGTPL3, connus pour entraîner une perte de fonction de la protéine, ont été identifiés chez plus de 400 personnes dans l’ensemble des 5 cohortes examinées. La perte de fonction était associée à une réduction de 50 % de la concentration plasmatique d’ANGPTL3. Le dosage des lipides sanguins montrait également une association forte avec la présence de ces variants « perte de fonction » : Triglycérides, -27 % ; LDL-C, -9 % ; HDL-C, -4 % (chez les sujets porteurs de ces variants par rapport aux non porteurs). Après ajustement sur l’âge et le sexe, la perte de fonction d’ANGPTL3 était associée à une réduction du risque de coronaropathie de 41 % (Odds Ratio OR : 0,59 ; intervalle de confiance à 95 % IC : 0,41-0,85 ; p = 0,004).

Un anticorps monoclonal anti-ANGPTL3 efficace chez la souris et dans un essai clinique de phase 1

Dans un second travail, un modèle de souris hyperlipidémiques avec une athéromatose accélérée a été utilisé pour tester l’effet d’un anticorps anti-ANGPTL3 (l’évinacumab) sur les artères. Après 13 semaines de traitement, l’athérosclérose aortique, évaluée par un examen anatomopathologique, était significativement moindre dans le groupe de souris traitées par l’évinacumab par rapport aux souris témoins.

Enfin, dans un essai clinique randomisé de phase 1, en double aveugle, des sujets sains (n = 83) ayant une hypertriglycéridémie et/ou une concentration de LDL-C au-delà de 100 mg/dl ont été randomisés pour recevoir l’évinacumab ou un placebo. Les concentrations de triglycérides, de LDL-C et de HDL-C ont diminué de façon dose dépendante sous traitement par rapport au placebo. L’effet maximum était obtenu avecune dose de 20 mg/kg (triglycérides, -76 %, LDL-C, -23 %, HDL-C, -18 %). L’effet secondaire prédominant était la céphalée (11 % sous traitement). Aucun effet indésirable grave n’a été enregistré.

Les mécanismes incriminés dans les effets de l’évinacumab sont une désinhibition de la lipoprotéine lipase et de la lipase endothéliale, responsables respectivement d’une hydrolyse des particules riches en triglycérides et des HDL, avec à la clé une baisse des triglycérides et du HDL-C. L’effet de l’anticorps sur le LDL-C n’est pas élucidé. Toutefois il semble indépendant des récepteurs au LDL (LDL-R), avec donc une possible efficacité chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale liée à une mutation du LDL-R. Les observations chez la souris suggèrent l’effet antiathérogène de ces actions sur le métabolisme des lipoprotéines. Et les premières données chez l’homme montrent qu’il s’agit d’un traitement qui fonctionne pour réduire les lipides plasmatiques, comme chez la souris.

Les antiANGPTL3 sont donc une nouvelle voie thérapeutique dont on entendra probablement parler au cours des prochaines années…

Dr Boris Hansel

Références
Dewey FE et coll. : Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease N Engl J Med. 2017; 377: 211-221. doi: 10.1056/NEJMoa1612790.
Graham MJ et coll. : Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides. N Engl J Med. 2017; 377: 222-232. doi: 10.1056/NEJMoa1701329.

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Vos réactions (1)

  • Diététique !

    Le 16 août 2017

    Bonjour,

    Encore une nouvelle molécule qui présente des effets secondaires peut-être légers mais quand même !

    Et si on commençait à proposer au patient de changer d'alimentations avec une meilleure approche diététique ?

    Richard Haas

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